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1、<p><p>&lt;p&gt;&amp;lt;p&amp;gt;&amp;amp;lt;p&amp;amp;gt;药物设计 Drug Design 尚鲁庆 南开大学药学院 shanglq &amp;amp;amp;#167;先导化合物（lead compound）简称先导物，又称原型物 ，是指有独特结构且具有一定生物活性的化合物。 &amp;amp;amp;#167;一般而言，先导化合物的发现与优化是新药研究的起始 点。 &am
2、p;amp;amp;amp;amp;#167;先导化合物往往因为活性太小，选择性不高，或药代动 力学性质不好，不能作为新药开发。 Lead Discovery and Lead Optimization 从天然产物得到先导化合物 1 以现有药物作为先导化合物 2 用活性内源性物质作先导化合物 3 利用组合化学和高通量筛选得到 4 先导化合物的发现 （Lead Discovery） 利用计算机进行靶向筛选得到 5 一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources） &amp;amp;amp;#167;青蒿素（artemisinin）是从中药
3、青蒿中分离出的抗疟有效成分，为 新型结构的倍半萜过氧化物。实验证明其对耐氯喹的疟原虫有极高 的杀灭作用。 诺贝尔奖“风向标”之称的国际医学 大奖美国拉斯克奖，将其2011年临床 研究奖授予81岁的中国科学家屠呦呦， 以表彰她“发现了青蒿素一种治疗疟 疾的药物，在全球挽救了数百万人的 生命”。 一、从天然产物得到先导化合物 （from natural product sources） &amp;amp;amp;#167;青蒿素（artemisinin）衍生物： 采用结构修饰的方法合成了抗疟效果更好的蒿甲醚（artemether） 和青蒿素琥珀酯（artesunat），疗效比青蒿素
4、高5倍，且毒性比青 蒿素低。 二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs） &amp;amp;amp;#167;1.由药物副作用发现先导物 药物对机体常有多种药理作用，用于治 疗的称治疗作用，其他的作用通常称为副作用。 &amp;amp;amp;#167;在药物研究中，常可以从已知药物的副作用出发找到新药，或将副 作用与治疗作用分开而获得新药。 &amp;amp;amp;#167;例如吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪（chlorpromazine）及其类似物 ，是由结构类似的抗组胺药异丙嗪（promethazine）的镇静副
5、作用 发展而来的。 &amp;amp;amp;#167;磺酰脲类降血糖药甲苯磺丁脲（tolbutamide）是根据磺胺类药物降血 糖的副作用经结构改造而发现的。而在发现了磺胺利尿的副作用系抑 制碳酸酐酶的结果之后，先后合成了许多磺酰胺类利尿药，如呋塞米 （furosemide）及吡咯他尼（piretanide）等都有很强的利尿作用。深 入的研究还发现furosemide、piretanide的利尿作用主要不是抑制碳酸 酐酶。 二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs） &amp;amp;amp;#167;2通过药物的代谢研究发现先导
6、化合物 ? 药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性 分子，再通过人体的正常系统排出体外。 - 药物通过代谢过程，可能被活化，也可能被失活，甚至转化为有 毒的化合物。 - 可选择其活性形式，或考虑可以避免代谢失活或毒化的结构来作 为药物研究的先导物。 - 抗抑郁药： 二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs） 二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs） 奎宁代谢过程中，发现其2位易被氧化失活，用芳香基团封闭2位。 虽然可以增加活性，但有光毒化作用，当用吸电子基团CF3取代时，光 毒化作用大大降低。以此为先导，在8位
7、再引入一个CF3基团，发现了 代谢阻滞剂甲氟唑。副作用大大减小，而甲氟唑已被认为是安全有效、 治疗多重抗药性的恶性疟的药物。 3.以现有突破性药物作为先导化合物 ? 原型药物(Prototype drug) ? “me-too”药物 - 避开“专利”药物的产权保护，以现有的药物为先导物进行研究， 其药效和同类的突破性的药物相当，具有自己的知识产权 。 - “me-too”药物的研究对于我国的新药研究有特别重要的意义。 二、以现有药物作为先导化合物 （from approved drugs） 三、用活性内源性物质作先导化合物 （from endogenous active substances）
8、 &amp;amp;amp;#167;正常状态下，体内受体与内源性物质如激素或神经递质等发生作用 ，当内源性物质过多或过少时，造成病理状态。 &amp;amp;amp;#167;受体激动剂、拮抗剂和酶抑制剂。 &amp;amp;amp;#167;当受体和酶的化学结构不清楚时，内源性的神经递质或内源性的受 体激动剂成为药物研究的先导化合物。 &amp;amp;amp;#167;根据对生理病理的了解来研究新药，通常是针对与该生理活动有关 的酶或受体来设计药物，被称作合理药物设计（rational drug design ）。内源性的神
9、经递质、受体或酶的底物就是初始的先导化合物。 例如，避孕药炔诺孕酮（norgesterone）和17-炔雌醇（ ethynylestradiol）的先导化合物是甾体激素黄体酮（progesterone） 和17-雌二醇（estradiol）。以炎症介质5-羟色胺（serotonin，5- hydroxytryptamine） 为先导化合物研发了抗炎药 吲哚美辛（ indomethacin） 三、用活性内源性物质作先导化合物 （from endogenous active substances） 四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（ combinational chemistry and
10、 high throughput screening） &amp;amp;amp;#167;几天之内测试几千个样品 药物学家尝试新的合成方法： ? 小量平行合成 ? 化合物的混合物的合成 &amp;amp;amp;#167;组合化学（Combinational Chemistry） ? 从多系列的构建单元制备多系列化合物的组合过程： - 固相合成 - 液相合成 组合化学的化合物库 &amp;amp;amp;#167;将一些基本小分子，通过化学或生物合成的手段装配成不同的组 合， 如氨基酸、核苷酸、单糖等。 &amp;amp;amp
11、;#167;得到大量具有结构多样性的特征分子。 &amp;amp;amp;#167;被称“非合理药物设计”。 （Irrational Drug Design） 其研究策略完全不同于合理药物设计。 四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） &amp;amp;amp;#167;高通量筛选 High Throughput Screen (HTS) &amp;amp;amp;#167;酶、受体、离子通道等，可纯化鉴定。 &am
12、p;amp;amp;#167;作为药物作用的靶标。 &amp;amp;amp;#167;建立分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型； 灵敏度高、特异性强、需用药量少、快速筛选； &amp;amp;amp;#167;自动化操作系统； &amp;amp;amp;#167;可以实现大数量、快速、微剂量的筛选； &amp;amp;amp;#167;组合化学能否实施的一个关键。 四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（ combinational chemistry and high throughput screening） 组合化学
13、 + 高通量筛选 &amp;amp;amp;#167;构建大量不同结构的化合物库； &amp;amp;amp;#167;不进行混合物的分离； &amp;amp;amp;#167;通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的化合物； &amp;amp;amp;#167;再确定活性化合物的结构； &amp;amp;amp;#167;对无活性的化合物不做分离、结构确证； &amp;amp;amp;#167;节约大量的人力物力。 四、利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物（ combinational chemi
14、stry and high throughput screening） 五、利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物（ by screening compound databases） &amp;amp;amp;#167;以生物靶点为基础，利用计算机软件对化合物进行靶向合理筛选和 从头设计已成为发现先导化合物的一个重要手段. 以II型糖尿病的靶点蛋白酪氨酸磷酸酯酯酶1B（PTP1B）抑制剂剂的发现为发现为 例，比较较了高通量筛选筛选和虚拟筛选拟筛选 方法，其结结果列于图图。从中可以看到，经过经过虚拟筛选拟筛选 后再进进行生物学测试测试，其“命中率”比随机的高通量筛选筛选提 高了1,
15、700倍。 &amp;amp;amp;#167;采用生物电子等排体进行替换 &amp;amp;amp;#167;前药设计 &amp;amp;amp;#167;孪药设计 &amp;amp;amp;#167;软药设计 先导化合物的优化 （lead optimization） 先导化合物的优化方法 1.采用生物电子等排体进行替换 &amp;amp;amp;#167;电子等排体（isosterism） 元素周期表中同族元素最外层的电子数目相等，它们的理化性 质亦相似。 扩大到外层电子数相等的原子、离子或分子。 &a
16、mp;amp;amp;amp;#167;“生物电子等排体” (Bioisosterism) 一些原子或基团因外围电子数目相同或排列相似，而产生相似或 拮抗的生物活性并具有相似物理或化学性质的分子或基团。 只要有相似的性质、相互替代时可产生相似的活性或者拮抗的活 性，都称为生物电子等排体。 &amp;amp;amp;#167;是以氢化物置换规则为基础。 &amp;amp;amp;#167;从周期表中第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合 成分子或原子团后，其化学性质与其邻近的较高族元素相似，互为电 子等排体。 &amp;amp;amp;
17、#167;（1）一价电子等排体 卤素和XHn基团，X=C、N、O、S &amp;amp;amp;#167;（2）二价电子等排体 R-O-R&amp;amp;amp;#39;、R-NH-R&amp;amp;amp;#39;、R-CH2-R&amp;amp;amp;#39;、R-Si-R&amp;amp;amp;#39; &amp;amp;amp;#167;（3）三价电子等排体 -N=、-CH= &amp;amp;amp;#167;（4）四价电子等排体 =C=、=N=、=P= 1.采用生
18、物电子等排体进行替换 经典的电子等排体 1.采用生物电子等排体进行替换 经典的电子等排体原子和基团 1.采用生物电子等排体进行替换 一价原子或基团的取代 1.采用生物电子等排体进行替换 二价原子或基团的取代 1.采用生物电子等排体进行替换 硫茚酸 三价原子或基团的取代 1.采用生物电子等排体进行替换 四价基团的取代 &amp;amp;amp;#167;一些原子或原子团尽管不符合电子等排体的定义，但在相互替代时 同样可产生相似或拮抗的活性。 &amp;amp;amp;#167;最常见的相互替代可具有相似活性的基有： （1）可替代性基团 -SO2NH2与-COOH
19、（2）环与非环结构的替代 苯环、吡啶、噻吩、呋喃 1.采用生物电子等排体进行替换 非经典的生物电子等排体 1.采用生物电子等排体进行替换 非经典的生物电子等排体 1.采用生物电子等排体进行替换 环与非环结构的替代 1.采用生物电子等排体进行替换 可交换的基团 1.采用生物电子等排体进行替换 酰胺键反转 2.前药设计 &amp;amp;amp;#167;如果药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少 有活性在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发 挥药效时，称原来的药物为母体药物，修饰后得到的化合物为前 体药物，简称前药。 &amp;amp;a
20、mp;#167;又称为药物潜伏化。 &amp;amp;amp;#167;包括载体前药和生物前体。 &amp;amp;amp;#167;载体前体药物：活性化合物与通常是亲脂性起运输作用的结构部 分暂时性结合，在适当时候，通过简单的水解作用裂解掉起运输 作用的载体。 2.前药设计 &amp;amp;amp;#167;生物前体药物：不是活性化合物和载体暂时性结合，而是活性成分本身 分子结构改变的结果。通过结构修饰可以产生作为代谢酶底物的新化合 物，其代谢产物就是所期待的活性化合物。 前 体 药 物 载体前体药物生物前体 构成活性成分+载体无载体基团 亲
21、脂性变化很大略有改变 生物活性水解氧化或还原 催化化学催化或酶催化只有酶催化 2.前药设计 前药研究的目的 &amp;amp;amp;#167;利用前药原理，可使先导化合物的药代动力学性质得到 改善，但一般不增加其活性。 ? 增加药物的代谢稳定性； ? 干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性； ? 消除药物的副作用或毒性以及不适气味； ? 改变溶解度以适应剂型的需要。 2.前药设计 增加药物的体内代谢稳定性 &amp;amp;amp;#167;羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效 &amp;amp;amp;#167;侧链上的羧基酯化
22、为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收 2.前药设计 雌二醇成酯 &amp;amp;amp;#167;雌二醇在体内迅速代谢，作用时间短暂。 &amp;amp;amp;#167;与长链脂肪酸形成酯，制成延效制剂。 可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效； 作用时间可持续数周。 雌二醇 雌二醇戊酸酯 苯甲酸雌二醇 2.前药设计 提高药物作用的选择性及疗效 &amp;amp;amp;#167;如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用则 可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部 位。 &amp;amp;amp;#167;通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解&amp;amp;lt;/p&amp;amp;gt;&amp;lt;/p&amp;gt;&lt;/p&gt;</p></p>
