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1、体外诊断试剂注册检测中的 溯源性要求 北京市医疗器械检验所 体外诊断检验室 2015年4月14日 序言： 题目注册检测中的要求，而不是指检测机构的要求，和大家分享的主 要是围绕这些要求我们该如何实施，实现真正意义上的量值可溯源，我 们知道注册检测是对产品性能特征的复核性验证试验，而检测中并未进 行溯源性验证方面的试验，事实上是完全建立量值可溯源的基础之上， 也就是说，注册检测最重要也是最主要的隐含条件是测量结果的溯源性 已建立。注册检测中的溯源要求和国家/国际上相关标准文件的要求是一 致的，没有特殊的。谈到溯源，大家第一个想到的就是ISO标准，想必 GB/T 21415(ISO 17511)的
2、内容培训大家都接受了很多，在这里就不逐条 对该标准说明，汇报的内容主要是参照以下文件，结合一些实例谈谈我 们围绕诸多的要求如何来实现量值溯源： 1.CNAS关于测量结果的量值溯源要求； 2.GB/T 21415要求的框架； 3.ISO 17511国际标准修订进展情况； 4.其他文件ISO 18113、GUIDE30、GUIDE35、JCTLM。 溯源的意义 1 溯源的定义 溯源的要求 3 目录 2 3 溯源 意 义 溯源是IVD最基本的要求 没有溯源的IVD测量系统会存在哪些问题? 1.量值准确度无法表达（不确定度） 2.测量结果之间不具有可比性 3.导致错误的诊断和治疗 4.产品质量控制的缺
3、乏 溯源的意义 测量结果的溯源性 可靠性结果可比 量值传递 准确度 有效性 空间 时间 辅 助 诊 断 TG项目举例： 以各自校准物校准后测量同一份正常血清 为什么要溯源-举例 计量可比性 检验医学的目标 临床样本测量结果具有 溯源 定 义 术语和定义 溯源性的说明 1.参照对象； 2.校准等级序列； 3.时间顺序（技术更新）； 4.多输入量情况； 5.不能保证不发生错误； 6.隐形校准情况； 7.规范表述：计量溯源性 校准物质 质量 控制物质 参考物质 有证 参考物质 测量标准参照对象 不 确 定 度 和 互 换 性 溯源相关术语 质量控制物质 校准物质 有证参考物质 H&S IQC&EQA
4、 H&S CAL 参考物质 CAL、ME 测量标准 C&U C&U 参考物质 测量标准 参照对象 关系 溯源就是校准物x的量值通过校准向 测量结果y传递的过程 溯源就是使用同一源进行校准系统 的测量结果，要在最大程度上保证 所得到的测量结果之间具有可比性 溯源 通过校准将计量学高一级的物质/程序的真实度传 递给下一级的物质/程序 溯源 基本要求 GB/T 21415-2008溯源性 1 YY/T 0638-2008溯源性-酶学 2 CNAS-CL06:2014要求 3 CNAS-GL18:2008实施指南 4 GB/T 15000.3-2008统计原则 5 GB/T 219192008参考实验
5、室 6 GB/T 197022005参考测量程序 7 GB/T 197032005参考物质 8 JJF 1059.12012不确定度 9 1.通过校准实现 2.估计结果分散性 计 量 学 有 效不确定度 赋值 测 量 结 果 的 可 靠 程 度 溯源的总体要求 溯源 1.处于不同校准等级的校准物 、正确度控制物质的量值溯源 2.只要求到产品校准物等级（ ISO17511：2003已经把样本结 果列入溯源链，样本测量终端 用户实施，没有明确提及溯源 性） 1.处于不同校准等级的校准物 、正确度控制物质、样本测量 结果的溯源（修订中） 2.试剂“标准化”，试剂与校 准物的关系 3.测量终端用户进行
6、，但测量 结果的溯源主体是生产者 2013年ILAC-P10：作为有效的 计量溯源性证明的证书中应包 含溯源性和测量不确定度信息 测量结果量值 1.定量测量（Ratio&interval scales） 2.定性测量（以定量结果为基础） 适用范围 首先通过文件规定的不间断的校准链： 各级校准文件 定义 测量结果与参照对象联系起来的特性： 量值的传递，从上到下在文件中要有量值，也就是赋值文件 对于一个产品而言，性能验证是建立在量值准确可靠（也就是具有溯 源性）的前提下，当然，“具有溯源性”这词包含的情况较多 定义 每一校准等级对不确定度的贡献要考虑： 不确定度的评定文件，每一校准等级又包括两个方
7、面的来源（校准物 质、校准过程）除了校准贡献外，同时还应有校准物特性和方法特性 方面的贡献：主要有均匀性、稳定性。 定义 建立溯源性的过程就是赋值的全过程（各校准等级） 测量：方法学考察 统计处理：合理、有效的统计方法（赋值和性能评价中数据的 取舍） 不确定度评估：科学、有效、合理 结果报告：表述正确、严谨 技术方面 计量溯源性的描述：简洁而不简单 校准等级：各等级校准方案，应包括物质、方法、影 响因素的研究、每个阶段赋值不确定度的评估、所用 统计技术的描述 溯源、量值传递：参照-测量结果/赋值结果 ISO 17511 1.当测量项目参照对象（测量标准）具有较高级别（非产品级） 的计量学水平时
8、（源头表述）： 试剂盒测量结果或校准物赋值溯源至XXX国家参考物质（试剂盒 标准化或校准物赋值时，使用XXX国家标准物质作为校准物，进 行校准传递，保证测量结果或校准物赋值的溯源性） 规范的表述 2.当测量项目参照对象（单位定义、程序）具有较高级别的计 量学水平时： 试剂盒测量结果或校准物赋值溯源至SI单位或XXX参考测量程 序（参考测量程序的有效性、地位） 规范的表述 3.1测量项目的参照对象（测量标准、程序）没有明确的计量等 级时： 工作校准物赋值时使用纯物质 工作校准物赋值时使用血清 使用替代物质 （声称溯源至制造商的工作校准品） 规范的表述 3.2测量项目的参照对象（测量标准、程序）没
9、有明确的计量等 级时： EIA、ID-MS等定值方法：不应声称溯源至EIA、ID-MS等方法 （声称溯源至制造商的工作校准品） 规范的表述 3.3测量项目的参照对象（测量标准、程序）没有明确的计量等 级时： 比对方式：属于内部程序（工作校准品）；如果没有通过比对 确定校准物量值和或不确定度，只是简单的比对，原则上不属 于溯源。 规范的表述 校准（与量值直接关联） 举例：量值传递应讲究有效， 外推应合理（线性，外推可以，非线性 ，外推风险较大） 什么是有效：IU/ML=NG/ML AFP 在AFP 1st RP(IS) 104 IU，在溯源时应考虑其实际含量（纯度、水分等 ）、分子量（预期用途、
10、细胞培养和肿瘤来源的是否有区别）等 信息 后可以进行这两个单位的换算 尽量缩短溯源中的校准等级 溯源性保证 产品级（溯源链中最低级别）校准物的使用： 1.不符合量值溯源要求，没有任何机构赋予校准物该功能； 2.使用者实验室（制造商）无法进行质量控制； 3.校准物说明书给出的只是标示值（同有证参考物质区分），产品级别 的校准物不是测量标准（计量上更高级别）； 4.在其说明书上明确了预期校准的系统（两个方面的问题不清楚，系统 由仪器和试剂组成，仪器是明确的，试剂信息在其说明书中并未明确。 这其中存在两种情况：1.XXX系统，指XXX仪器及其声称配套的试剂所 赋的值；2. XXX仪器、校准物制造商自
11、己的试剂，第二种情况比较常见 溯源性保证 产品级（溯源链中最低级别）校准物的使用： 对于测量而言，仪器大部分只是提供测量信号输出（相对、比较）， 其量值传递的关键在于试剂本身, 加上产品校准物的量值亦真亦假， 因此使用最低级别的校准物进行的量值传递无法保证量值可靠性； 同时应考虑校准物的互换性（不同厂家试剂的反应性可能尽不相同） 从量值溯源的角度看： 如果试剂盒使用的是标准化的方法（参考方法），那么每个厂家的结 果在线性范围内是可比的。但事实上，每个厂家试剂成分、原料来源 、稳定性、配制方法、以及样本试剂体积比等方面各有差异，在同样 的线性范围下、使用该校准物校准后测量结果之间还是否可比。 溯
12、源性保证 溯源图不确定度 基质效应及 互换性研究 ML常设的 测量程序 赋 值 ML选择的 测量程序 溯源 参照选择 对溯源的要求 溯源 实 施 参考测量系统 标准化 （参考系统） 参考测量方法 一致化 参考物质 参考实验室 实现溯源的途径 ICP-MS、ID-MS、分光光度法 酶学、血脂、代谢物和小分子 、无机离子、血细胞 参考物质 参考测量实验室 参考测量程序 我国参考测量体系的建立情况 国际上的RMP 国际上的CRM 溯源链 一级参考测量程序 制造商选择的测量程序 一级参考物质 二级参考物质 二级参考测量程序 工作校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 定
13、义 等级组成：基本与原版保持一致 溯源图：类别的重新划分（JCTLM2008年会议） 系统（校准物+试剂）：测量结果的溯源性 溯源标准修订进展情况 一级参考测量程序 一级参考物质 一级/适用的RM&RMP：绝大多数情况下指纯品 定义 一级参考测量程序 一级参考物质 二级参考物质 二级参考测量程序 二级/较高级RM&RMP：考虑互换性，参考物质或血清盘 定义 一级参考测量程序 一级参考物质 二级参考物质 二级参考测量程序 RM：符合ISO 15194 RMP：符合ISO 15193 定义 一级参考测量程序 定义 用户的常规测量程序 一级参考物质 二级参考物质 二级参考测量程序 有效的系统 （校准
14、物和试剂） 一级参考测量程序 制造商选择的测量程序 一级参考物质 二级参考物质 二级参考测量程序 工作校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 1 老版修订 SI 制造商选择的测量程序 二级参考物质 二级参考测量程序 工作校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 2 老版 一级参考物质 一级参考测量程序 非SI 一级参考测量程序 制造商选择的测量程序 一级参考物质 二级参考物质 二级参考测量程序 工作校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 修订 2 SI 制造商选择的测量程序 二级参考测量程序 工作校准
15、物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 3 老版 一级参考物质 一级参考测量程序 二级参考物质 非SI 一级参考测量程序 制造商选择的测量程序 一级参考物质 二级参考物质CAL 二级参考测量程序WHO 工作校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 3 非SI 修订 制造商选择的测量程序 二级参考物质 工作校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 4 老版 一级参考物质 二级参考测量程序 一级参考测量程序 非SI 一级参考测量程序 制造商选择的测量程序 一级参考物质 二级参考物质 二级参考测量程序（H） 工作
16、校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 修订 4 非SI 制造商选择的测量程序 工作校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 5 老版 非SI 一级参考测量程序 一级参考物质 二级参考物质 二级参考测量程序 一级参考测量程序 制造商选择的测量程序 一级参考物质 二级参考物质 （pools or panels） 二级参考测量程序 工作校准物 制造商常设的测量程序 产品校准物 样本结果 用户的常规测量程序 非SI 修订 5 计量学溯源校准应具备以下条件： 1.测量的量 2.程序结果之间的关系 3.校准物互换性 不满足时，不能保证常规样本结果向参考测量程序的溯源 溯源校准确认 计量学溯源校准确认： 1.工作校准物的互换性评估 2.产品校准品考虑互换性（实际样本） 3.斜率与截距 4.产品校准品定值（使用人源样本组） 溯源校准确认 建立溯源性时的考虑 测量结果/赋值结果量值通过参照对象进行量值传递 测量程序存在多个输入量，每个输入量均应分别溯源 关键影响因素应进行相关验证/确认 法定计量范
