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1、Caution infection！ 重症患者的感染与抗菌药物 成都中医药大学附属医院 重症医学科 ICU CONTENT 4 1 2 3 关于感染的概述 需要明确的概念 抗菌药物的选择 常见细菌的种类 什么是感染？ 3 感染：是指病原体侵入人体所引起的局部组 织和全身性炎症反应。 病原体包括病毒、衣原体、立克次体、支 原体、细菌、螺旋体和真菌； 寄生虫主要有原虫和蠕虫。 4 危重病人的共同通路 原发打击:sepsis、trauma SIRS /CARS Sepsis System Inflammatory Response Syndrome 全身炎症反应综合征 Compensatory An
2、ti- inflammatory Syndrome ,CARS 补偿性抗炎症反应综合征 Severe sepsis/Severe sepsis/sshocksshock MODS/MOFMODS/MOF 5 影响我们发挥的几个方面 6 三因素 一般状况 基础疾病 脏器功能 感染部位 可能病原 种类 敏感性 耐药性 混合 感染状态 抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等 7 年龄 病情危重、严重创伤 免疫功能低下 侵袭性操作多 （损伤机体皮肤、粘膜的完整性。尤其是重复） 广谱抗生素 激素 免疫抑制剂 大手术 影响病情和治疗的因素 8 定植和感染 某些致病菌（如铜绿假单胞菌
3、） 培养为阴性时，可以除外其感染 致病菌 定植菌 9 定植感染 未感染 耐药菌 患者 感染耐 药菌患 者 个体因素： 抗生素使用 年龄 原发疾病 定植 免疫系统 合并疾病 医疗机构因素： 洗手 手套,隔离衣,口罩的使用 患者/家属对隔离的态度 病房拥挤 定植患者的隔离 护士/患者比率 环境清洁护工的依从 Harris et al. CID 2006:43 (Suppl 2) CONTENT 4 1 2 3 关于感染的概述 需要明确的概念 抗菌药物的选择 常见细菌的种类 需要了解的知识 11 Cmax 峰浓度 Cmin 谷浓度 t1/2 半衰期 V (or VD) 分布容积 AUC 曲线下面积
4、肌酐清除率 Ccr 最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration） PAE（Postantibiotic Effect, PAE ） 时间依懒性抗生素 浓度依赖性抗生素 药物代谢动力学（Pharmaco kinetic） 是定量研究药物在生物体内吸收、分 布、代谢和排泄规律，并运用数学原理 和方法阐述血药浓度随时间变化的规律 的一门学科。 药物效应动力学(pharmacodynamics)是 研究 药物对机体功能的影响，即研究药 物的效应及其作用机制，以及药物剂量 与效应之间的关系的规律的科学。 是研究药物对机体的作用所引起的生物 效应及其作用原理的科学。 “
5、时间依赖型”抗生素 12 “时间依赖型”抗生素： 范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱 和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓 度达到MIC时，可有效地杀灭细菌 持效时间=超过MIC的半衰期时间+药物的PAE时间 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度血清药物浓度 高于MIC的时间%(%TMIC值)%TMIC值=超过MIC的半衰期时间+药物的 PAE时间+40%50%的有效血药浓度时间 %TMIC值时间段，是衡量时间依赖性
6、抗生素杀菌活性的主要药效动力学参 数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，内酰胺类抗 生素的%TMIC至少在40%50%时，才可能提供最优化的疗效和产生最低 细菌耐药性 “浓度依赖型”抗生素： 13 “浓度依赖型”抗生素： 范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义：当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，可 以达到最大的杀菌效应 特点： 有首次接触效应(firstexposureeffect) 有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是 提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也 逐渐转向一天一次疗法。 因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行 血药浓
7、度监测，以保证其安全性。 表观分布容积（ Vd） 14 表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）是指当药物在体内达动态平衡 后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。 Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度 Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从Vd可以反映药物分布 的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。 Vd5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd1020L 表示药物分布于全身体液 Vd40L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内 Vd越小，药物排泄越快，
8、在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在 体内存留时间越长。 抗生素的后效应(PAE) 15 抗生素的后效应(Postantibiotic Effect, PAE)是指细菌在接触 抗生素后虽然抗生素血清浓度降至最低抑菌浓度以下或已消 失后，对微生物的抑制作用依然维持一段时间的效应。它可 被看作为病原体接触抗生素后复苏所需要的时间。 作用于细菌细胞核糖体、抑制蛋白质合成的药物如氨基糖苷 类、大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类等对革 兰氏阳性球菌和革兰氏阳性杆菌有很明显的pae。 抑制dna旋转酶的氟喹诺酮类药物对革兰氏阳性球菌和革兰氏 阴性杆菌的pae也较长。 作用于细菌细胞壁
9、黏肽合成过程的内酰胺类抗生素pae值不 尽相同，与药物同其作用靶位青霉素结合蛋白pbps的结合位 点及亲和力有关。 血药浓度-时间曲线 16 时间依赖型抗生素的PK/PD关键参数：%TMIC 3. Schentag JJ et al. Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl. 1): S39-S46. 4. Craig WA. Clin Infect Dis. 1998;26(1):1-10. 5. Turnidge JD. Clin Infect Dis. 1998;27(1):10-22. 半衰期半衰期 AUC %TMIC%TMIC 时间时间 Cmax (峰浓度)
10、AUCAUC24 24 MICMIC Cmin (谷浓度) 血 清 浓 度 MICMIC 18 浓度 (mg/L) 时间 (小时) 0 Cmin (Trough) Cmax (Peak) MIC AUC MIC tMIC 时间依赖 浓度依赖 AUC/MIC = AUIC 血清抗生素浓度与给药间隔的关系 内酰胺类 药动学(PD)目标值的应用 内酰胺类的PD 目标值 Time MIC 头孢菌素类 60 % -70% 青霉素类 50% 碳青霉烯类 40% AUC/MIC 4 MIC 24 hrs 100 AUC/MIC = 125 (临床治疗) AUC/MIC = 250 (预防耐药) 如何明确患者
11、是否达到治疗目标值 根据文献评估 通过药时曲线外推药物浓度 26 G. L. Drusano. Clin Infect Dis 2003; 36(Suppl. 1):S42S50. 增加单次剂量 增加毒性反应：单次剂量限制 增加医疗费用 显著提高Cmax，对TMIC的改善作用有 限 增加给药次数 增加医疗费用 增加毒性反应：日剂量限制 最大程度改善TMIC 延长输注时间或持续输注 不增加毒性反应：不增加单次剂量或日剂 量 不增加医疗费用 显著改善TMIC 改善内酰胺类 TMIC的方法 根据MIC和药动学指标预测Time MIC 预先了解药动学参数: 拟给予的单次剂量可达到的 Cmax 内酰胺类
12、的半衰期 给药间隔 根据半衰期和Cmax画出粗略的药时曲线 估算Time MIC 给药方案：头孢吡肟 2 g IV q 12 h: Cmax：193 g/mL (大致 200) t：大约2 hours 当头孢吡肟对致病菌的MIC为4 g/mL 时， Time MIC约为90%(11h/12h100%) 当头孢吡肟对致病菌的MIC为8 g/mL 时， Time MIC约为67%(8h/12h100%) : Usual PK based on 70 kg patient, normal renal function Single-dose estimates do not account for
13、accumulation Multi-dose PK will have higher Cmin Cp = 血浆药物浓度 MIC 0 2 4 6 8 10 12 Cpmax = 200 Ln conc. Cp2h = 100 Cp4h = 50 Cp6h = 25 Cp8h = 12.5 Cp10h = 6.25 Cpmin = 3.125 TMIC MIC TMIC MIC 争分夺秒抢时间争分夺秒抢时间 依据依据PK/PDPK/PD和患者具体情况确定合理的给药方法和患者具体情况确定合理的给药方法 疗效评估疗效评估 尽可能降价治疗尽可能降价治疗 尽可能缩短疗程尽可能缩短疗程 治疗无反应时的考虑
14、治疗无反应时的考虑 重症感染抗生素治疗策略 正确的给药途径：静脉？口服？肌注？ 正确的剂量 足量：前负荷剂量 适量：维持剂量 正确的给药间隔 正确的停药时间 正确的给药方法 Cmax 峰浓度 Cmin 谷浓度 t1/2 半衰期 V (or VD) 分布容积 AUC 曲线下面积 Cl 清除率 蛋白结合 与抗生素相关的重要药代动力学参数 正常人群 分布容积增加 心输出量增加 肝、肾血流增加 血清蛋白水平降低 清除增加 ICUs特有的肾脏替代治疗 重症患者 重症患者抗菌治疗的主要误区重症患者抗菌治疗的主要误区 Thiago Lisboa et al.Rev Bras Ter Intensiva.20
15、11;23(2):120-124 10大误 区 仅根据体外活性选择抗菌药物 处方时忽视药物PK/PD特性 处方高蛋白结合率抗菌药物时未考虑血清白蛋白水 平 分布容积改变者，未调整剂量 急性败血症患者处方抗菌药物，低估了肌酐清除 率 忽视肾脏替代疗法对抗菌药物剂量的影响 在重症患者中使用标准剂量和治疗方案，可能 存在剂量不足的情况 忽视当地耐药现状 未根据临床反应终点确定抗菌治疗疗程 不必要地延长抗菌治疗时间 重度脓毒症和脓毒症休克抗生素的最佳维持剂量 必须根据药物的清除状况和肝、肾功能状态进行调整和指导 时间依赖型抗生素：减剂量，不减次数 浓度依赖型抗生素：减次数，不减剂量 Marta Ull
16、demolins et al. CHEST 2011; 139: 1210 1220 CONTENT 4 1 2 3 关于感染的概述 需要明确的概念 抗菌药物的选择 常见细菌的种类 27 医院获得性感染致病菌感染部位的影响 肺部感染 革兰阴性杆菌 60 70% 血行性感染 革兰阳性球菌 60 70% 手术部位感染 革兰阳性球菌 为主 28 广谱抗生素在临床中的广泛应用，一 方面对治疗危重感染患者起到了至关重要 作用，另一方面也筛选出多种多样的耐药 株，对抗生素的临床应用构成了严重威胁。 医院感染细菌对常用第三代头孢菌素 类抗生素的耐药率明显升高，达到23.5- 88.2 而非发酵菌是医院感染中一组很重要的 病原体，我国近年来的分离率和感染率有不 断增加的趋势。 29 是指一大群不发酵糖类，专性需氧，无芽胞 的革兰阴性杆菌。多为条
