曲巍_血液透析的抗凝治疗

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1、血液透析的抗凝治疗 中国医科大学附属第一医院肾内科 曲巍 血液透析目前仍是治疗慢性肾衰竭最 主要的治疗方法 随着慢性肾衰竭发病率的上升和国家经 济的发展，血液透析患者数量逐年上升 血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗， 绝大多数情况下需要应用抗凝剂。 血液透析应用抗凝剂的目的 l 保持良好体外循环状态 l 预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体 合并血栓性疾病的危险 l 减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应 提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行 尿毒症患者的凝血状态 众多的研究表明： l 尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2、TAT 、FPA水平和PIC、D- dimer水平以及

2、PF4、TG水平的升高，提示尿毒症患者存在 凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化 l 以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作 为原发疾病的患者凝血活性进一步增强 l 尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成 内皮细胞的生理抗凝血功能 PGI2 NO 分解ADP TFPI 肝素样物质 TMPC APC PS 分解a、a tPA 抑制凝血 AT 内皮功能内皮功能 促进纤溶抑制血小板聚集 损伤的内皮细胞促进凝血 vWF PAF TF 凝血酶原 凝血酶 PAI-1 聚集Va、Xa 内皮功能内皮功能 促进血小板聚集增强凝血活性抑制纤溶 尿毒症患者凝血亢进的机制 免疫复合物沉积 补体

3、活化 溶酶体酶的释放 单核、巨噬细胞释放 凝血活化因子 GBMGBM损伤、胶原暴露损伤、胶原暴露 组织因子释放组织因子释放 内源性凝血系统活化内源性凝血系统活化外源性凝血系统活化外源性凝血系统活化 内皮细胞损伤、活化内皮细胞损伤、活化 系膜细胞、炎症细胞 释放IL-1、TNF 免疫性炎症免疫性炎症 尿毒症毒素等尿毒症毒素等 大大 量量 蛋蛋 白白 尿尿 尿中抗凝物质丢失 肝脏合成凝血因子增多 凝血亢进凝血亢进 尿毒症患者常常合并出血倾向 l 尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板 功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向 l 过度抗凝加重尿毒症患者的出血倾向 尿毒症患者实施血液透析治疗时

4、抗凝剂的 使用应精确调整 我国血液透析患者抗凝剂应用现状 l仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为PT、 APTT和纤维蛋白原 l抗凝剂种类和剂量的选择各个血液净化中心存在明显差别 l抗凝剂剂量的选择可能没有考虑患者的原发病和是否合并出 血、血栓合并症 lLMWH剂量的选择主要与应用LMWH的剂型有关 目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗 如何在血液透析中合理应用抗凝剂 l 正确评价血液透析患者的凝血状态 l 合理选择抗凝药物 l 合理选择抗凝药物剂量 l 合理选择抗凝药物的使用方式 l 注意事项和存在的问题 凝血、纤溶的生理过程凝血、纤溶的生理过程 a a a a + a a + a

5、 凝血酶原 炎性细胞浸润炎性细胞浸润 组织损伤组织损伤 胶原、激肽 TF + TFPI （-） 凝血酶 PF1+2 PC APC PS a, a （-） TM TAT ATIII 纤维蛋白原纤维蛋白单体稳定纤维蛋白 XIIIXIIIa FPA PAI-1 tPA、uPA （-） 纤溶酶原纤溶酶 2PI PIC FDPD-dimer 内外 凝血、纤溶的分子指标 凝血系统纤溶系统 启动因子：TF、a、a启动因子：tPA、uPA 启动抑制因子：TFPI启动抑制因子：PAI-1 凝血酶生成：PF1+2、TAT纤溶酶生成：PIC 凝血酶活性：FPA纤溶酶活性：FDP D-dimer D-dimer 凝血

6、抑制因子：AT、PC、PS纤溶抑制因子：2PI 内皮细胞损伤 TM、vW因子 目前临床上广泛使用的APTT、PT反映的是否具有出血倾向 血小板功能检测 l 全血血小板计数 l 血小板释放功能 2血小板球蛋白(2TG) 血小板4 因子(PF4) l 血小板活化 全血GMP-140（P选择素） P选择素阳性血小板数量最客观、直接、特异 血小板功能检测 l 血小板聚集功能 p 诱导剂：肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽 p 方法： 富含血小板血浆比浊法 刺激后血小板计数 血小板功能分析仪 如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态 动脉针管端反映 体内凝血状态 静脉针管端反映体 外循环凝血状

7、态 选用敏感的指标： 凝血指标：TAT、PF1+2、FPA 纤溶指标：PIC、D-dimer 血小板活化：PF4、GMP140 检测成本高、时间长，不易于临床常规开展 血液透析前需要检测的指标 l血小板数量，有条件应检测血小板功能 了解血小板功能 l血浆抗凝血酶活性 决定是否可以应用肝素或LMWH l血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、 D-双聚体、纤维蛋白原定量 了解是否有潜在出血倾向 l评估脂代谢和骨代谢异常程度 决定是选择肝素，还是LMWH l评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险 l有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶复合物 和纤维蛋白肽

8、A 精确了解患者凝血状态 如何在血液透析中合理应用抗凝剂 l 正确评价血液透析患者的凝血状态 l 合理选择抗凝药物 l 合理选择抗凝药物剂量 l 合理选择抗凝药物的使用方式 l 注意事项和存在的问题 选择抗凝方案前需要考虑的问题 l 出血 凝血功能异常 止血功能异常 l 血栓栓塞疾病的风险 感染、肿瘤 心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓 选择抗凝方案前需要考虑的问题 l 凝血状态 华法林、抗血小板药物的使用 先天性凝血因子缺乏 大量蛋白尿导致抗凝血酶活性降低 l 滤器材质 合成膜 血仿膜 纤维素膜 常用血液透析的抗凝技术 l 无抗凝剂 l 普通肝素 l 低分子肝素 l 枸橼酸钠 l 阿加曲班 不使用

9、抗凝剂的透析治疗（无肝素透析 ） l主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具 有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口 出血危险的患者 无肝素透析安全吗 无肝素透析时患者体内凝血状态的变化 无肝素透析后30分钟即有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢 进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化 Kaizu,et al. Nippon Rinsho 2004 无肝素透析1小时后，APTT缩短，凝血活化 Romao,et al. NDT 1997 Ambuhl,et al. NDT 2001 无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒 症患者无肝素透析即使顺利进行，仍有血栓形成的危险 血液透析

10、常用的抗凝药物 l 增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子 肝素 l 直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸 橼酸钠 l 抗血小板药物：阿司匹林等 肝素 普通肝素（heparin）为分子量500020000 的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。 肝素作 为抗凝血酶（AT）的辅助因子，能增强 AT与凝血酶、活化型凝血因子a、a、 a、a和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在 下，AT可与a结合，抑制组织因子/a复合物的形成。因此 ，肝素在体内具有很强的抗凝活性，其抗凝活性半衰期与剂量有 关。普通肝素的抗凝作用依赖于体内AT的存在，是目前国内 血液透析时最常用的抗凝剂。 肝素药理作用特点肝素

11、药理作用特点 肝素药理作用的研究进展 抗凝、抗血栓和促纤溶作用 抗炎作用 抑制免疫复合物介导疾病的作用 调节细胞增殖 扩血管与降压作用 对脂质代谢的影响 调节细胞外基质的代谢 肝素药理作用特点肝素药理作用特点 肝素的副作用 出血倾向 肝素诱发的血小板减少症（HIT） 高脂血症 骨质脱钙 加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险 肝素药理作用特点肝素药理作用特点 肝素诱发的血小板减少症 （HIT） 因使用肝素而诱发的血小板减少、并合并血 栓形成或原有血栓加重的一种病理生理现象 肝素PF4 抗原 抗肝素-PF4抗体（HIT） 复合物 血小板FcRIIa 血小板活化 血栓形成 + + 应用肝素治疗的患者

12、1%5% 在心脏外科HIT抗体阳性率20%50%，但HIT发病 小于2% 普通肝素HIT抗体阳性率9.1%，LMWH仅2.8% 血液透析患者HIT发病多在应用肝素开始后的1个月内 ，发病率0%1.2%（日本约4%） HIT的流行病学 Lindhoff-last,et al. Br J Haematol 2002 Boon DM,et al. Thromb Haematol 1996 肝素药理作用特点肝素药理作用特点 应用肝素治疗后510日内血小板下降50%以上 或降至10万/l以下 合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见见） HIT抗体阳性 停用肝素57日后，血小板数可恢复至正常 HIT的诊断 肝

13、素药理作用特点肝素药理作用特点 停用肝素或LMWH 停用肝素或LMWH1个月内有53%患者出现血栓、栓 塞性疾病，因此需要抗血小板、抗凝或促纤溶治疗 发生HIT后，一般禁止再使用肝素或LMWH。在HIT 发生后100天内，再次应用肝素或LMWH可诱发伴有 全身过敏反应的急发性HIT。 HIT的治疗 肝素药理作用特点肝素药理作用特点 低分子肝素（LMWH）： 低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 分子量分子量200012000200012000，是普通肝素经化学或，是普通肝素经化学或 酶促方法解聚而成。酶促方法解聚而成。 LMWH也是通过AT发挥抗凝作用，但仅具有 AT结合位点，不具有凝

14、血酶结合位点 LMWH可与AT结合，通过改变其分子构型，使 之更易与a结合，抑制a活性，阻断凝血酶 生成 由于LMWH不能与凝血酶结合，不能增强AT对 凝血酶的直接抑制作用，使用出血风险减少 低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 不同制剂a/AT活性比值不同（1.54:1)，比值越 大，小分子肝素组成比例越高，出血风险越小，但抗 凝作用也越低 LMWH可刺激EC释放TFPI和tPA，发挥抗凝和促纤溶作 用 LMWH在血液透析患者中的半衰期为4-5h，为肝素的3- 4倍 低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 LMWH较普通肝素的优势 l 不影响APTT，出血副作用少 l 对血小板

15、的作用小，出血倾向较少 l 对脂质代谢和骨盐沉积影响小 l 诱发HIT的发生率较低 l 半衰期较长，使用方便（CRRT） 低分子肝素药理作用特点低分子肝素药理作用特点 pp钙离子是凝血因子钙离子是凝血因子4 4，为内外源性凝血所必须。枸橼，为内外源性凝血所必须。枸橼 酸可以螯合离子钙，离子钙降至酸可以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l0.35mmol/l，可发，可发 挥抗凝作用挥抗凝作用 pp枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳 酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出 pp停止输注停止输注0.50

16、.5小时后，机体可将枸橼酸完全代谢小时后，机体可将枸橼酸完全代谢 局部枸橼酸盐抗凝法局部枸橼酸盐抗凝法 阿加曲班（Argatroban） l 为人工合成的高度选择性凝血酶抑制 剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性 部位结合 l 对循环中凝血酶及与纤维蛋白结合的凝血酶均有抑制作用，有良 好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用 l 对凝血酶的抑制高度选择性，对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用 很小，不引起出血时间的延长 l 主要在肝脏代谢，25%从肾脏排出，但肾脏功能不全 不影响其代谢 l 半衰期为1520分钟 l 本药的抗凝作用不依赖于AT l 监测指标为APTT，血浓度与APTT 呈直线关系 l 大剂量使用有出血的危险（说明书）