医药视点2011年第2期--内分泌及代谢调节用药

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1、 医药视医药视点点 为了给关注医药研究动态和医药行业发展的客户提供行业发展现状和前景信息， 中国医 药工业信息中心特推出医药视点医药视点电子刊物。 该刊以治疗领域进行划分， 汇集了当月国内外权威网站发布的有关药品研发、 上市批准、 不良反应、临床应用，以及市场分析、前景预测、政策解析等各类资讯。该刊是综合性的行 业信息荟萃， 贴心为行业人士集中热点治疗领域的最新动态， 是了解相关领域信息的最佳选 择。 治疗领域划分如下：心血管系统用药、抗感染药、抗肿瘤药、内分泌及代谢调节用药、 消化系统用药、神经系统用药、呼吸系统药物、免疫调节剂、精神障碍用药、生物技术药物、 血液和造血系统用药、 泌尿系统用

2、药、 骨骼与肌肉用药、 原料药及非直接作用于人体的药物、 麻醉药及其辅助用药、感觉器官用药、抗变态反应药物、皮肤科用药、生殖系统用药及性激 素、中药、杂类。 医药医药视视点点为月刊，由中国医药工业信息中心编辑而成，更多资讯敬请访问：中国医 药数字图书馆( )！ 2011 年年 8 月刊包含以下月刊包含以下 7 大热点治疗领域：抗感染药、抗肿瘤药、内分泌及代谢调节大热点治疗领域：抗感染药、抗肿瘤药、内分泌及代谢调节 用药、生物技术药物、中药用药、生物技术药物、中药、原料药及非直接作用于人体的药物和杂类、原料药及非直接作用于人体的药物和杂类。 总 编：徐玉兰 责任编辑：黄晓青 李禛如 陆怡文 邵雯

3、君 姚晓璐 美术编辑：钱苗苗 地址：上海市北京西路 1320 号 邮编：200040 电话：021-62477965 传真：021-62890581 中国医药工业信息中心 上海数图健康医药科技有限公司 上海数图健康医药科技有限公司 2 目目 录录 P01 Linagliptin 联合二甲双胍具有多重疗效优势 P03 研究发现 2 型糖尿病治疗的新靶点 P05 争夺糖尿病市场：葛兰素史克与武田制药两败俱伤 P08 胰岛素价格调整 产业竞争格局或发生变化 P10 中国胰岛素产业扩张速度或加快 潜力巨大 医药视点8 月刊 中国医药工业信息中心 1 Linagliptin 联合二甲双胍联合二甲双胍 具

4、有多重疗效优势具有多重疗效优势 日前，勃林格殷格翰公司与礼来公司共同宣布了 linagliptin（将以 Trajenta 为商品名在欧洲上市）的临床研究结果：该药应用于血糖未获满意控制的成年 2 型糖尿病（T2D）治疗，可改善其血糖控制情况。 1 项超过 22 年的 III 期临床研究，目的在于评估在接受稳定的二甲双胍治疗 （给药剂量至少为 1500 mg/d，治疗时间至少达到 10 周）但血糖水平未获满意 控制的成年 2 型糖尿病患者中， 加用 linagliptin 或格列美脲的长期疗效和安全性。 其疗效终点是糖化血红蛋白（HbA1c）相较基线水平的改变；关键性的次要终点 评估了低血糖事

5、件发生率和体重随时间的变化； 另一个安全性终点评估了事先设 定的、前瞻性、经研究者判定的心血管（CV）事件。研究中，HbA1c 检测显示， linagliptin 在降糖疗效方面与格列美脲相当。此外，相较格列美脲治疗组， linagliptin 治疗组出现体重下降（-1.4 kg vs.+1.5 kg，调整后的平均差异为-2.9 kg；p0.0001） 、更低的低血糖发生率（7.5% vs. 36.1%；p11%）患者的开放标记研究中，linagliptin 2.5 mg 每日 2 次联 上海数图健康医药科技有限公司 2 合二甲双胍 1000 mg 每日 2 次，可使患者的 HbA1c 水平下

6、降 3.7%。 在伴有不同肾功能水平的成年 2 型糖尿病患者应用 Linagliptin 的评估方面， 一项基于 3 项随机、 安慰剂对照 III 期临床研究 （n=2141） 的大型汇总分析显示， 在接受 linagliptin 治疗的不同肾功能水平的成年 2 型糖尿病患者患者中，观察到 稳定可靠的安慰剂校正后 HbA1c 平均降幅，而且不依赖于肾功能水平：在肾功 能正常患者中为-0.63% （p0.0001） ，在伴有轻度和中度肾功能受损的患者中 为-0.69% （p0.0001， p=0.0174） 。 在另外 1 项针对伴有重度肾功能受损 （RI） 、 血糖水平未获满意控制的成年 2

7、型糖尿病的研究中，为期 12 周的 linagliptin 治 疗可产生具有临床意义的安慰剂校正后HbA1c降幅， 降幅为-0.6% （p0.0001） 。 在 2 个治疗组中，患者的肾功能均保持稳定；在高风险患者中，CV 死亡发生率 较低，每组仅发生 1 例。 “肾功能下降是与 2 型糖尿病相关的常见并发症， 也是限制降糖药物使用的 主要因素。 ” 澳大利亚 Baker IDI 心脏病和糖尿病研究所副主任、 首席科学家 Mark Cooper 博士评价道， “在此项研究中，linagliptin 显示了优异的肾脏安全性，并 能有效降低 HbA1c，甚至在伴有肾脏并发症的晚期 2 型糖尿病患者

8、中也是如此。 返回目录 医药视点8 月刊 中国医药工业信息中心 3 研究发现研究发现 2 型糖尿病治疗的新靶点型糖尿病治疗的新靶点 Joslin 糖尿病中心的研究人员已经证明，在细胞线粒体中发现一种酶在糖尿 病患者的骨骼肌中会减少，这一发现可导致提高这种酶的活性的药物的研发，从 而对抗该疾病。 在线发表在Proceedings of the National Academy of Sciences上的一篇 论文显示，与那些没有糖尿病的人和动物相比，这种酶-SIRT3 在患有糖尿病的 人类和动物的骨骼肌中至少减少一半，这还可能有助于胰岛素抵抗的发展，胰岛 素抵抗是该疾病的早期表现之一。 SIRT

9、3 是在线粒体中被发现的， 线粒体是细胞 的能量生产者，可将能量转换成可用的形式。 资深作者、 Joslin Section 生理学和新陈代谢学科主任 C. Ronald Kahn 博士 和哈佛大学医学院的 Mary K. Iacocca 教授说： “这也许是首项了解糖尿病患者 的线粒体中什么出现了问题的研究。许多研究已经表明，那些糖尿病患者的线粒 体不能有效工作，这项研究表明了它们为什么不能有效工作的原因。 ” Kahn 博士说， 研究的目的是观察 SIRT3 水平的降低如何影响细胞的新陈代 谢，尤其是它如何影响细胞内胰岛素的作用。 “我们知道，早期糖尿病的标志之 一是肌肉中的胰岛素抵抗，但

10、我们不知道是什么原因引起的， ”他说。 他说，这项研究表明，当 SIRT3 水平较低时，由于它们处在糖尿病的情况 下，细胞线粒体的能量代谢的效率就会下降。 当线粒体变得效率低下时，它们就会产生活性氧（ROS） ，这是含有氧的化 学反应分子，这种氧可导致肌肉中的胰岛素抵抗。 Kahn 博士说：“这是首次证明这些。 ” 他说， 未来的目标将是寻找恢复 SIRT3 水平或增加现有的 SIRT3 的活性的方法，可能应用一种药物试图改善肌肉中的 胰岛素抵抗，并改善肌肉的新陈代谢。 Kahn 博士指出，这是一个新靶标，这项研究是可影响肌肉中的线粒体代谢 和胰岛素信号的单一缺陷的首次论证之一。在进一步的研究

11、中，我们将试图去了 解 SIRT3 作用于哪些蛋白质。 上海数图健康医药科技有限公司 4 他指出，糖尿病最早的标志之一是在骨骼肌中的胰岛素抵抗。因此，一种提 高 SIRT3 水平的药物在对糖尿病前期的治疗或对刚刚诊断患有该病的患者的治 疗中可能有用。 该论文得出结论： “因此，可提高 SIRT3 活性的物质可能至少会逆转 2 型糖 尿病的一些不利影响。 ” 返回目录 医药视点8 月刊 中国医药工业信息中心 5 争夺糖尿病市场：争夺糖尿病市场： 葛兰素史克与武田制药两败俱伤葛兰素史克与武田制药两败俱伤 制药界就是个狩猎场，这次被绞杀的轮到了日本武田制药。 2011 年 8 月 4 日，美国食品与

12、药物管理局（FDA）宣布修改吡格列酮 （pioglitazone）的药品标签，要求生产商必须提示长期使用该药物将增加膀胱 癌的发病率。美国市场上共有四个吡格列酮制剂受影响，均为武田制药生产。 吡格列酮为糖尿病治疗药物，FDA 此举意味着武田的艾可拓系列吡格列酮 制剂可能遭遇美国市场的抛弃。中国国家药监局暂未对此事做出反应。2009 年， 药监局曾要求国内企业修改吡格列酮制剂的说明书，加入了“增加心血管风险” 的相关内容。 目前，国内吡格列酮仿制品生产商众多，包括恒瑞医药、华东医药、康恩贝 等上市公司。8 月 10 日，康恩贝方面表示： “这个药品销量并不是很大，市面上 主要是外资品种销的好一些

13、。当然，不排除国家药监局进一步要求国内企业修改 说明书的可能。 ” 这一起药品警示事件，背后故事却不是那么单纯。 从天堂到地从天堂到地狱狱 不断进攻。2010 年 7 月，有专家向 FDA 提出，GSK 公司隐瞒罗格列酮 （rosiglitazone，文迪雅）的不良反应信息，要求其退出美国市场，同时推荐武 田制药的吡格列酮（pioglitazone，艾可拓）作为糖尿病患者的替代药物。当年 7 月 14 日，这一场闹剧以文迪雅再次被黑框警告收场，武田制药全胜。 但是螳螂捕蝉，黄雀在后。2010 年 9 月 17 日，FDA 突然公告称，正在进 行对艾可拓的评价，以验证其是否增加膀胱癌发病率。 这

14、是一个现在看来很蹊跷的举动，并且很难将之与 GSK 撇清关系。 上海数图健康医药科技有限公司 6 尽管开始评价之时，并未对武田制药产生影响，但随后 FDA 不断更新这一 评价行为的信息，直到 2011 年的 8 月 4 日，要求武田制药修改药品标签。FDA 对修改令的解释是：注意到法国已经暂停使用吡格列酮，而德国也明确表示不对 新患者使用该药物。 由于文迪雅已经明确于 2011 年 11 月 18 日完全退出美国市场，因此 GSK 和武田制药可谓两败俱伤。 更绝妙的是，2011 年 3 月份，也就艾可拓是武田制药发明的胰岛素增敏药 品，其治疗糖尿病的机理有创新之处，因此从上市之初就受到追捧。2

15、006 年专 利到期后，仿制者更是蜂拥而至。 康恩贝政府事务总监朱跃萍表示： “有的糖尿病人适合用这类药，吡格列酮 制剂在国内也应用了好多年，并未听说过有严重不良反应。 ” 不过在艾可拓之前，葛兰素史克（GSK）公司的文迪雅（罗格列酮）才是这 一市场的绝对王者，2007 年文迪雅全球销售额高达 18 亿美元。但就在那年， FDA 发现文迪雅的不良反应增多，易引发患者心脏病，文迪雅在美的销量开始 快速下滑。 2007 年 6 月，文迪雅和艾可拓同时被 FDA 施以黑框警告，这是 FDA 对药 品风险的最高级别提示。 在这之后，文迪雅在 2007 年 12 月第二次被黑框警告，而艾可拓则神奇的 躲

16、过了这一劫。在文迪雅被警告的第二天，武田制药就宣布在美国 60 份报纸、 82 个城市为艾可拓开展大型的宣传运动。 武田的目的不言自明，并在之后是 GSK 和武田胶着之时，阿斯利康与百时 美施贵宝联合开发的类似药品达格列净正式向 FDA 提交新药申请。两大巨头联 合声明：达格列净是完全不同于文迪雅和艾可拓的新药。 四家世界级制药巨头一时间陷入糖尿病增敏剂的纷争之中。最后，FDA 以 达格列净同样存在心脏病和膀胱癌风险为由，驳回了该药的申请。阿斯利康和百 时美施贵宝败兴而归。 医药视点8 月刊 中国医药工业信息中心 7 国内相对平静国内相对平静 外资药企争夺美国市场可谓手段用尽， 但反观国内， 却是一片 “祥和” 景象。 此前，文迪雅深陷泥潭之时，国内仿制企业就未受到波及。恒瑞医药、太极 集团、海正药业等都生产罗格列酮制剂，其中太极集团的销量还超过了 GSK。 但药监局未对罗格列酮提出任何警示，仅表示关注其安全性问题。