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1、SurvivinSurvivin基因是1997年Altieri等（52）利用效应细胞蛋白酶受体-1 (EPR-l) cDNA筛选克隆出的一种凋亡抑制基因。Survivin 基因定位于人17号染色体顶端(17q25), 靠近端粒，包含3个内含子和4个外显子, 全长 14.7kb，survivin蛋白由142个氨基酸组成，分子量大小是16.kd，是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins,IAP)家族的最小成员。Survivin有杆状病毒重复结构(BaeulovirusIApRepeat,BIR)，为IAP家族所必须含有的结构，BIR是Survivin发挥抗凋亡
2、必需的结构。与其他IAP 家族成员不同的是，survivin 仅含有一个BIR结构域和一个C末端的a螺旋结构,，且C末端没有环指结构，其结构呈二聚体化排列, 是Survivin基因抗凋亡作用必需的。a螺旋结构是 Survivin 在细胞周期中与纺锤体微管结合的位点，主要调节Survivin基因的定位分布,抑制细胞凋亡。若此处突变则丧失与微管结合的能力而不能发挥抗凋亡的作用。在结构上Survivin是同源二聚体，Survivin蛋白单体结合成对称的二聚体,是Survivin抗凋亡所必需的。由于Survivin蛋白单体和对称二聚体的稳定性及抗凋亡功能的不同,二聚体连接处是干扰Survivin蛋白功
3、能的靶位之一。与IAP 家族其他成员不同的是， survivin 仅含有一个列BIR结构域，缺乏其他成员所特有的环指结构 15。而且survivin基因缺乏一个 caspase 相关招募区，该区对于结合和灭活 caspase（凋亡效应器）起到重要的作用16。Survivin有维持有丝分裂和抑制细胞凋亡的双重功能17。52 Ambrosini G, Adida C, Altieri DC. A novel Anti-apoptosis gene, Survivin, expressed in cancer and lymphoma J. Nature Med, 1997, 3(8): 91792
4、115. LaCasse EC, Baird S, Korneluk RG, et al. The inhibitors of apoptosis (IAPs) andtheir emerging role in cancer. Oncogene. 1998, 17(25): 3247-59.16. Schimmer A. Inhibitor of apoptosis proteins: translating basic knowledge intoclinical practice. Cancer Res. 2004, 64(20): 7183-90.17. Altieri DC and
5、Marchisio Pcet al. Survivin apoptosis: an interloper between celldeath and cell proliferation in cancer. Lab Invest. 1999, 79(11): 1327-33.Survivin在组织中的表达Survivin除了在胚胎组织显著表达外，在大多数正常组织中Survivin均不表达，仅在造血干细胞、胸腺、子宫内膜组织的细胞中可检测到有Survivin的低表达。Survivin在多几乎所有恶性肿瘤组织中均高表达，如乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、结肠癌等 60 余种肿瘤组织或细胞86。因为sur
6、vivin在肿瘤细胞的特异性表达，其可作为肿瘤早期诊断的标志物，所以，检测尿液中 survivin 可作为一种早期非侵入性的膀胱癌的方法之一。有研究结果表明19，在膀胱癌患者尿液中可检测到survivin的表达，敏感性为 100%，特异性为 95%，呈阳性表达的患者复发率高。在正常组织中未检测到Survivin的表达说明在正常成人组织中Survivin表达是静止的。一但细胞发生转化或细胞恶变时Survivin又重新获得表达,应用多种方法证实, Survivin的mRNA和蛋白在近乎所有的恶性肿瘤组织都有高表达,这一现象显示Survivin在恶性肿瘤组织中处于失控的表达状态。一般认为，细胞核中的
7、 Survivin 控制有丝分裂，细胞质或线粒体中 Survivin则保护细胞免于凋亡30。在保守的输出蛋白 exportin-1细胞核输出信号（NES）控制下，survivin 由细胞核进入细胞浆； 如果NES发生突变，survivin 蓄积于细胞核内，细胞就不再发生分裂，survivin就丧失了抗肿瘤凋亡的功能28。定位于肿瘤细胞线粒体内膜的Survivin，遇到凋亡信号的刺激，survivin 由线粒体进入细胞浆内以阻止肿瘤细胞凋亡的发生25。由于在肿瘤组织中survivin过量表达的高度特异性，以及它为恶性肿瘤细胞生存所必需的，因而它很可能是将抗细胞凋亡和细胞恶变直接联系起来的桥梁，因
8、此survivin被认为是抗肿瘤治疗的一个重要靶点。30Li F, Yang J, Ramnath N, et al. Nuclear or cytoplasmic expression of Survivin: whatis the significance? J.Int J Cancer 2005;114:509-12.86. Altieri DC. Validating survivin as a cancer therapeutic target. Nat Rev Cancer. 2003,3(1): 46-54.19Smith SD, Wheeler MA, Plescia J, e
9、t al. Urine detection of Survivin and diagnosis of bladder cancerJ. JAMA, 2001;17; 285(3):324-8.28. Knauer SK, Kramer OH, Knosel T, et al.Nuclear export is essential for thetumor-promoting activity of survivin. FASEB J. 2007, 21(1): 207-16.25. Dohi T, Beltrami E, Wall NR, Plescia J and Altieri DC: M
10、itochondrial surviving inhibits apoptosis and promotes tumorigenesis. J Clin Invest. 2004, 114(8): 1117-27.Survivin功能Survivin主要功能是抑制细胞凋亡和调控有丝分裂。当survivin位于线粒体内时起到保护细胞抑制凋亡的作用，当survivin位于胞浆内时影响间期微管的稳定，在细胞周期中起着重要的调节作用。Survivin的二聚体结构及其带负电荷的伸展表面决定了survivin对细胞凋亡和有丝分裂周期具有双重调控功能61。1.survivin抑制细胞凋亡细胞增殖与凋亡之间的
11、动态平衡对于维持真核细胞生物的发育及稳态是至关重要的。Survivin 是IAP 家族中目前发现最强的凋亡抑制因子。在有效沉默survivin后，通过对肿瘤细胞凋亡变化的研究，结果显示肿瘤细胞的凋亡率明显提高16。在哺乳动物细胞内上调survivin的表达可以抑制细胞的死亡；抑制肿瘤细胞中Survivin的表达，可以导致肿瘤细胞的死亡。Survivin可调控凋亡的通路十分复杂，可能主要通过几种通路抗凋亡。caspase 级联式激活并溶解蛋白质是凋亡发生的核心机制。Survivin通过P21抑制caspase，能抑制细胞色素c从线粒体中释放，抑制 caspase 活性而抗凋亡(113)。Surv
12、ivin通过与辅助性线粒体源性 caspase 激活因子 (SMAC )结合，并对抗SMAC的作用，而抑制 caspase 活性，并且保护其他 IAP 家族成员免受 SMAC 抑制而维持其抗凋亡功能，从而增强IAP家族成员的抗凋亡功能。survivin通过抑制caspase-7和caspase-3的活性，阻断细胞凋亡过程。Survivin通过与纺锤体纤维特异结合,间接抑制纺锤体被Caspase水解,从而保护有丝分裂细胞器完整性,抑制细胞凋亡。2. survivin参与细胞周期调控Survivin不仅具有抑制细胞凋亡的作用，还能调控细胞周期。细胞周期运动的过程其实就是细胞增殖的过程。Surviv
13、in主要在G2/m期集中表达46,具有细胞周期依赖性，是细胞周期 G2/M 期的调节基因。Survivin的过表达促进肿瘤细胞通过G2/M 期的检查点（checkpoint），促进有丝分裂61,从而促使肿瘤的发生。Survivin高表达还可引起有丝分裂异常，Survivin异常表达可导致细胞内出现多个中心体、胞质分裂障碍、并发生多极有丝分裂纺锤体和多核巨细胞的产生等异常表型117、118，这些改变在肿瘤细胞中是很常见的,导致染色体的不稳定性,从而使癌基因过度表达或使已经肿瘤抑制基因表达。3. survivin 促进血管生成血管内皮细胞增殖与凋亡的动态平衡决定了血管形成过程。体内肉芽组织中新生毛
14、细血管survivin的表达量很高，而在正常皮肤非增殖性毛细血管内皮的细胞中survivin表达量极低。有研究表明，survivin可能是血管形成过程中生长因子诱导的保护性基因，维持血管内皮细胞的正常增殖，调节病理性或生理性的血管形成。研究发现127，使用RNA干扰和反义Survivin寡核苷酸均可促进恶性肿瘤组织血管内皮细胞的凋亡，抑制肿瘤血管内皮细胞的迁移，减少肿瘤组织内毛细血管形成。Survivin的表达与依赖新生血管形成的细胞生长、浸润及转移有着密切的关系69，70，71。61 Ingo T,Karin S,Bernd D,et al.Survivin is negatively re
15、gulated by early growth response(Egr)-1 transcripion factor in acute myeloid leukemiaJ.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),2006,108:1943.113 MESRI M, WALL NR, LI J, et al. Cancer gene therapy using a survivin mutant adenovirus J. J Clin Invest, 2001, 108 (7):981-990.16Zhenxian D, Haiyan Z, Daxin G,
16、 et al. AntiSurvivin oligonucleotides inhibit growth and induce apoptosis in human medullary thyroid carcinoma cellsJ. Experimental and molecular medicine, 2006, 38(3): 230-240.46. Reed JC, Bischoff FR. BIRinging chromosomes through cell division and survivin the experience. Cell. 2000, 102(5): 545-8.67 Li F,Ambrosini G,Chu EY,et al.Control of a
