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1、我国对原料药的质量我国对原料药的质量 控制要点控制要点 金少鸿金少鸿 中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所 1 1结构确证结构确证 2 2含量限度含量限度 3 3性状性状 4 4物理常数物理常数 5 5鉴别鉴别 6 6检查检查 7 7含量测定法含量测定法 8 8含量测定用标准物质的建含量测定用标准物质的建 立立 1.1.结构确证结构确证 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 4“Acetylspiramycin Ac H-F3 单乙酰螺旋霉素B 4“Acetylspiramycin Pr H-F4 单乙酰螺旋霉素C R1 R2 Fraction 4“Acetylspiramycin H H-F2
2、4“Acetylspiramycin Ac H-F3 单乙酰螺旋霉素B 4“Acetylspiramycin Pr H-F4 单乙酰螺旋霉素C 3“, 4“Diacetylspiramycin Ac Ac-F6 双乙酰螺旋霉素B 3“, 4“Diacetylspiramycin Pr Ac-F7 双乙酰螺旋霉素C 他唑巴坦他唑巴坦(Tazobactam )(Tazobactam )结构结构 式式 干燥失重和水分测定干燥失重和水分测定 批号批号961111961111961112961112961113961113961114961114 费休氏费休氏 法法(%)(%) 2.942.942.96
3、2.962.992.993.003.00 6060真真 空干烤空干烤 法法(%)(%) 0.010.010.050.050.070.070.060.06 ( (费休费休 氏法氏法 干烤法干烤法) ) 2.932.932.912.912.922.922.942.94 TGATGA法法 % 0.030.030.070.070.050.050.080.08 ( (费休费休 氏法氏法 TGATGA法法) ) 2.912.912.892.892.942.942.922.92 他唑巴坦他唑巴坦(Tazobactam )(Tazobactam ) H2O 2 TGATGA、DSC DSC 均不能解释此现象，
4、通过均不能解释此现象，通过 单晶单晶X X射线衍射确证为含射线衍射确证为含 H2O H2O 2.2.含量限度含量限度 抗感染药物以有效成分计算抗感染药物以有效成分计算 盐酸环丙沙星盐酸环丙沙星 结构式结构式 复合型原料复合型原料 注射用阿莫西林钠注射用阿莫西林钠克拉维酸钾原料克拉维酸钾原料 (5 : 1)(5 : 1) 每每1mg1mg含含阿莫西林和阿莫西林和克拉维酸分别克拉维酸分别 不少于不少于660g660g和和132 g132 g 注射用氨苄西林钠舒巴坦钠原料注射用氨苄西林钠舒巴坦钠原料(2 (2 : 1): 1) 每每1mg1mg含氨苄西林和舒巴坦分别不含氨苄西林和舒巴坦分别不 少于少
5、于563g563g和和280 g280 g 注射用阿奇霉素原料，也应有纯度注射用阿奇霉素原料，也应有纯度 控制。控制。 3.3.性状性状 颜色颜色 头孢氨苄原料：白色、类白色粉末头孢氨苄原料：白色、类白色粉末 ， 头孢氨苄头孢氨苄 致密粉致密粉 (Compact (Compact powder)powder) 白色至微黄色粉末和颗粒白色至微黄色粉末和颗粒 头孢哌酮，白色、类白色结晶性粉头孢哌酮，白色、类白色结晶性粉 末末 4.4.物理常数物理常数 物理常数是检定药品质量的重要指标物理常数是检定药品质量的重要指标 ，应根据该药品的特性或检定工作的需，应根据该药品的特性或检定工作的需 要，选载有关
6、的物理常数，依次（相对要，选载有关的物理常数，依次（相对 密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折 光率、粘度、酸值、皂化值、羟值、碘光率、粘度、酸值、皂化值、羟值、碘 值、吸收系数）值、吸收系数） (1) (1) 熔点，一般高于熔点，一般高于200200 都不订都不订 入。入。 (2) (2) 比旋度比旋度 是反映手性化合物特性及其纯度是反映手性化合物特性及其纯度 的主要指标，可用以区别药品、的主要指标，可用以区别药品、 检查纯度或测定制剂的含量；因检查纯度或测定制剂的含量；因 此，凡具有光学异构体的药品，此，凡具有光学异构体的药品， 在其性状项下的物理常数中，应
7、在其性状项下的物理常数中，应 尽可能对其比旋度作出明确规定尽可能对其比旋度作出明确规定 。 5 5鉴别鉴别 vv常用红外光谱法常用红外光谱法(IR)(IR) 发现氨苄西林钠有两种不同发现氨苄西林钠有两种不同IRIR图谱系因结图谱系因结 晶工艺不同引起晶工艺不同引起 一为溶媒结晶法，另一种为冷冻干燥法一为溶媒结晶法，另一种为冷冻干燥法 故药典标准规定都加醋酸转变为氨苄西林故药典标准规定都加醋酸转变为氨苄西林 酸进行酸进行IRIR鉴别鉴别 vv色谱法：色谱法：TLCTLC相同相同 RfRf值值 HPLCHPLC相同保留时间相同保留时间(Rt)(Rt) vv盐类则要测定金属离子或酸根盐类则要测定金属
8、离子或酸根 6 6检查检查 （1 1）酸碱度）酸碱度 （2 2）溶液的澄清度和颜色）溶液的澄清度和颜色 （3 3）干燥失重或水分）干燥失重或水分 （4 4）晶型）晶型 （5 5）有关物质）有关物质 （6 6）残留有机溶媒）残留有机溶媒 （7 7）微量毒性杂质）微量毒性杂质 pHpH值限度的修订值限度的修订 克拉维酸钾克拉维酸钾/ /二氧化硅（二氧化硅（1 1：1 1） 克拉维酸钾克拉维酸钾/ /微晶纤维素（微晶纤维素（1 1：1 1） pHpH值：值： 企业标准：企业标准： pH 5.0-8.5pH 5.0-8.5 原复核标准：原复核标准：pH 5.5-8.0pH 5.5-8.0 最终标准：最
9、终标准： pH 5.0-8.0pH 5.0-8.0 （1）酸碱度 复核标准限度确定的依据：复核标准限度确定的依据： USP24USP24中克拉维酸钾中克拉维酸钾pHpH控制范围控制范围 为为pH 5.5-8.0pH 5.5-8.0。 企业要求重新确定企业要求重新确定pHpH范围的理由：范围的理由： USP24USP24中微晶纤维素的中微晶纤维素的pHpH控制范控制范 围为围为pH 5.0-7.0pH 5.0-7.0；二氧化硅的；二氧化硅的pHpH控控 制范围为制范围为pH 3.5-5.5pH 3.5-5.5；当他们与克；当他们与克 拉维酸钾拉维酸钾1 1：1 1混合后，混合物的混合后，混合物的
10、pHpH 下限将降低。下限将降低。 验证：验证： 二氧化硅的水悬浮液的初始二氧化硅的水悬浮液的初始pHpH 为为4.14.1，微晶纤维素为，微晶纤维素为6.16.1；混悬；混悬 液先用盐酸调液先用盐酸调pHpH至至2 2，然后用氢，然后用氢 氧化钠溶液滴定。结果可见，微氧化钠溶液滴定。结果可见，微 晶纤维素的滴定曲线与水基本一晶纤维素的滴定曲线与水基本一 致，而二氧化硅表现出较强的缓致，而二氧化硅表现出较强的缓 冲能力。冲能力。 pHpH为为6.446.44的克拉维酸钾溶液，的克拉维酸钾溶液， 加入等量的加入等量的pHpH为为4.14.1的二氧化的二氧化 硅后，硅后，pHpH降低为降低为5.0
11、15.01。 根据全年根据全年2020批产品的统计数据批产品的统计数据 ，建议将，建议将pHpH限度确定为限度确定为5.0-8.05.0-8.0 。 （2 2）溶液的澄清度与颜色）溶液的澄清度与颜色 利用物质在特定溶剂中的溶解性能利用物质在特定溶剂中的溶解性能 ，及其溶液对可见光波的吸收情况，及其溶液对可见光波的吸收情况 ，可作为药品的纯度检查之一，以，可作为药品的纯度检查之一，以 控制微量不溶性杂质和呈色的物质控制微量不溶性杂质和呈色的物质 。 头孢唑林钠头孢唑林钠 头孢呋辛钠头孢呋辛钠 头孢曲松钠头孢曲松钠 （3 3）干燥失重和水分）干燥失重和水分 干燥失重系指按照中国药典附录方法干燥失重
12、系指按照中国药典附录方法 ，在规定的条件下，测定药品中所含，在规定的条件下，测定药品中所含 能被驱去的挥发性物质，既包括水，能被驱去的挥发性物质，既包括水， 也包括其他挥发性物质；水分，则系也包括其他挥发性物质；水分，则系 指用中国药典附录方法（主要是第一指用中国药典附录方法（主要是第一 法）测得药品中的残留水和结晶水的法）测得药品中的残留水和结晶水的 总和，但不包括其他挥发性物质。总和，但不包括其他挥发性物质。 他唑巴坦只能采用水分测定法而不能他唑巴坦只能采用水分测定法而不能 用干燥失重法。用干燥失重法。 (4) (4) 晶型晶型 近年来越来越多地发现药物中存在同质异近年来越来越多地发现药物
13、中存在同质异 晶现象，有的严重影响生物利用度或有毒晶现象，有的严重影响生物利用度或有毒 副反应，因此，凡已知有晶型问题的，均副反应，因此，凡已知有晶型问题的，均 应制订标准；可用应制订标准；可用X X一射线衍射仪、红外或一射线衍射仪、红外或 熔点等检测手段。熔点等检测手段。 口服制剂生物利用度有时与晶型有关口服制剂生物利用度有时与晶型有关 盐酸麦迪霉素无定型盐酸麦迪霉素无定型 头孢呋辛酯无定型头孢呋辛酯无定型 西咪替丁西咪替丁A A晶型的生物利用度较晶型的生物利用度较B B晶型好晶型好 头孢哌酮的稳定性与晶型有关头孢哌酮的稳定性与晶型有关 A晶型 B晶型 西咪替丁DSC图谱 结晶性检查的局限性
14、结晶性检查的局限性 冷冻干燥样品中通常为无定型和结冷冻干燥样品中通常为无定型和结 晶型样品的混合物，当两种工艺同晶型样品的混合物，当两种工艺同 时存在，质量标准又不相同时，单时存在，质量标准又不相同时，单 凭偏光显微镜很难判断产品的属性凭偏光显微镜很难判断产品的属性 。如头孢哌酮钠，结晶型样品水分。如头孢哌酮钠，结晶型样品水分 的限度为的限度为5.0%5.0%，无定型产品水分的，无定型产品水分的 限度为限度为2.0%2.0%，水分超出，水分超出2.0%2.0%的样品的样品 很难判断是否属于结晶型产品。很难判断是否属于结晶型产品。 结晶性检查的局限性结晶性检查的局限性 不同结晶型的头孢哌酮钠的稳
15、定性明显不同结晶型的头孢哌酮钠的稳定性明显 不同；不同； 晶型与头孢哌酮钠化学稳定性的关晶型与头孢哌酮钠化学稳定性的关 系系 （5 5）有关物质）有关物质 方法以方法以HPLCHPLC为主，自身对照外标为主，自身对照外标 法为好，尽量不要用归一化法，应法为好，尽量不要用归一化法，应 订出单杂和总杂订出单杂和总杂 生产中带入生产中带入 红霉素红霉素A A、B B、C C 异构体 S异构体 头孢哌酮 表表1 1 第一类溶剂第一类溶剂( (应避免使用的溶剂应避免使用的溶剂) ) 溶剂溶剂浓度限值浓度限值 (ppm)(ppm) 苯苯 2 2 致癌物致癌物 四氯化碳四氯化碳 4 4 有毒和环境毒有毒和环境毒 1,21,2二氯乙二氯乙 烷烷 5 5 有毒有毒 1,11,1二氯乙二氯乙 烯烯 8 8 有毒有毒 1,11,1三氯乙三氯乙
