临床试验设计.

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1、流行病学实验研究 1复旦大学流行病学教研室 流行病学实验研究概述 n定义：流行病学实验（epidemiological experiment）研究，也即实验流行病学 (experimental epidemiology)，是将满足实 验目的的人群随机地分为实验组和对照组（ 或不同水平试验组），由研究者有控制地给 予实验组人群实验措施或称干预措施，随访 并比较两组（或多组）人群的疾病或健康结 局，从而判断该措施是否有效及效果大小。 2复旦大学流行病学教研室 特征 1. 前瞻性 2. 有明确的由研究者所控制的干预措 施 3. 随机分配 4. 对照 5. 实验而非观察 3复旦大学流行病学教研室 流行

2、病学实验研究的主要类型 . 现场试验 现场试验(field trial)是以尚未患所 研究疾病但是将来可能患病的个体作为 研究对象，随机地将研究对象分为实验 组和对照组，实验组给予某种干预措施 ，对照组不给予干预措施或给予安慰剂 （图1）。 4复旦大学流行病学教研室 随机化分组 实验组 对照组 研究对象 (未患病者) 发病 发病 不发病 不发病 图1 现场试验示意图 5复旦大学流行病学教研室 .社区干预实验(community intervention trial)，也叫社区干预项目（community intervention program，CIP）或者社区实验 (community tr

3、ial)，其研究对象基本单位是社 区人群而不是个体。有些实验研究不适合以个 体为单位来进行，而更适合于以社区或某一地 理区域为单位来划分实验组和对照组，如食盐 加碘预防地方性甲状腺肿、自来水加氟预防龋 齿等。 6复旦大学流行病学教研室 n.临床试验(clinical trial) 研究对象基本 单位是病人个体。在药物的III-IV期临床试验 效果评价中，通常，研究者将研究对象随机分 为实验组和对照组，给予实验组某种干预措施 （新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有 的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、 实验室或物理检查指标，随访观察并比较两组 相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措 施的

4、效果 7复旦大学流行病学教研室 . 类试验(quasi-trial)又称半试验 (semi-trial)： n一个完全的流行病学实验必须具备前瞻性 、合理设置对照、干预措施和随机化分组 四个基本特征，如果一项实验研究缺少一 个或几个基本特征，这种实验研究叫类试 验。根据是否设立对照组可将类试验分为 两类： 8复旦大学流行病学教研室 临床试验 随机化分组 实验组 对照组 研究对象 （病人） 有效应 有效应 无效应 无效应 图2 临床试验示意图 9复旦大学流行病学教研室 n临床试验常用于评价某种药物或治疗方法 的效果，有时也用于评价新的诊断方法发 现病人的能力。 n通常，临床试验的干预措施不属于一

5、级预 防，因为它的目的不是防止疾病的发生， 而是改善或提高疾病的诊断和治疗效果。 10复旦大学流行病学教研室 临床试验的主要类型 n随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）是临床试验 中应用最广的一种。将对象随机分为试 验组和对照组，或多种比较组，分别接 受试验措施和对照措施。对照组是产生 试验组对象的总体人群的一个随机样本 ，代表性较好。但是，在实际的工作中 完全随机往往难以实现。 11复旦大学流行病学教研室 临床试验的主要类型 n非随机同期对照试验是指对照组与试验组 的对象同时进入研究，但是研究对象进入 哪一组并非随机分配。这样的方法简便易 行，易为研

6、究对象和观察者所接受，有时 是出于满足伦理学要求，但是这样的研究 设计试验组和对照组对象的均衡性往往较 差，较易影响临床试验的结论。 12复旦大学流行病学教研室 临床试验的主要类型 n交叉设计试验即在试验过程中将研究对象 随机分为两组，在第一阶段，一组人群给 予治疗措施，另一组则为对照组，治疗措 施结束后，两组对换进行第二阶段试验。 n此类设计仍需要在两阶段试验中设立一定 时间长度的洗脱期 n主要用于评价慢性易复发疾病，如哮喘。 13复旦大学流行病学教研室 临床试验设计步骤及其基本原则 n在开始实施一项临床试验前，应该制定周 密合理的试验方案，其内容应包括试验背 景、试验方案、组织和实施程序、

7、结果评 价指标和方法等。一般在临床试验开始后 ，没有特殊情况不能对试验方案做任何改 动，尤其是在新药的临床试验中。 14复旦大学流行病学教研室 基本原则 n随机 n对照 n盲法 以上是临床试验的三个基本原则，在下 面的临床试验设计中将分别对这些原 则进行具体阐述。 15复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 1.明确研究目的 研究要解决什么问题？是考核新的诊断 、治疗方法还是评价一种或几种新药？ 通常一次临床试验只解决一个问题。 16复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 2.确定研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和对 照组。选择研究对象应制订严格的纳入 和排除标准 ，这些标准应以书面形式明

8、 确规定，并严格执行。 17复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 一般选择研究对象需要遵循以下原则： n选择对干预措施有效的对象 n选择预期发病率较高的对象 n选择干预对其无害的对象 n选择能将实验坚持到底的对象 n选择依从性好的人群 18复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 n所有研究对象对研究知情认可即 了解研究目的，研究过程，可能的 收益和危害等。研究对象必须签订 患者知情同意书。 19复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 3.选择研究现场 n医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件 的医院开展。 n根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收 集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由

9、 几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被 称为“多中心临床试验”。 20复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 4.估计样本量 影响样本量大小的主要因素： 干预措施实施前后研究人群中疾病的治愈率或 有效率 第类错误概率 “把握度” 单/双侧检验 分组组情况 21复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 n非连续变量样本大小的计算：所谓 非连续变量是指计数资料，如治愈 率、有效率、感染率、病死率等 22复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 n连续变量样本大小的计算：HIV病毒负 荷、血糖、血压、血脂和胆固醇等计量 资料 ：为估计的标准差； d：为两组主要评价指标均值之差 23复旦大学流行病学教研室

10、 临床试验设计 5.确定试验的观察期限 在进行临床试验设计时必须明确观 察的时间，包括研究的起点和终点 。根据不同研究目的及试验本身特 点，所确定的观察期限应符合疾病 规律以及干预措施对机体的作用规 律。 24复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 6.随机化分组 临床试验分组的原则是能保证试验组和对照组 具有可比性。 所谓两组具有可比性主要是指： 两组研究对象的基本特征可比； 两组研究对象对某药物或治疗方法的敏感性相 同或相近。 25复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 n常用方法 （1）简单随机分组（simple randomisation） : 在临床试验中，常用的随机分配方法是 随机数字

11、表法 （2）分层随机分组（stratified randomisation） （3）整群随机分组(cluster randomisation): 26复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 7.设立对照 在研究干预措施的效果时，直接观察 到的往往是多种因素的效应交织在一 起的综合作用，而合理的对照能成功 地将措施的真实效应客观、充分地识 别出来，使研究者得以做出正确评价 。 27复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 一般来说，设立对照可以最大可能地避免下列因 素或现象对临床试验研究结果的影响： 1）不能预知的结局（unpredicable outcome） 2）向均数回归归（regression

12、 to the mean） 3）霍桑效应应（Hawthorne effect） 4）安慰剂剂效应应（placebo effect） 除此之外，还有各种各样的潜在的未知因素可能影 响所研究的措施的效应 28复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 n向均数回归 在临床实践中，有些极端的临床 症状或体征有向均数回归的现象。 n霍桑效应应 是指人们们因为为成了研究中特别别感兴兴 趣和受注意的目标标而改变变其行为为的一种倾倾向， 这这种行为为的改变变与受试对试对 象所接受的干预预措施 的特异性作用无关，而是一种心理、生理效应应 。一般，对疗对疗 效产产生正向效应应的影响。 29复旦大学流行病学教研室 临床

13、试验设计 n安慰剂效应 是指某些疾病的患者由 于依赖医药而表现的一种正向心理效 应。因此，当以主观症状改善作为疗 效评价指标时，其“效应”中可能就 包含安慰剂效应，这需要合适的对照 组来比较以得出科学、客观的评价。 30复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 设立对照的主要方式有以下几种： 1）标准疗法对照 2）安慰剂对照 安慰剂安慰剂通常用乳糖、淀粉、生理 盐水等成分制成，不加任何有效成分，但外形 、颜色、大小、味道与试验药物极为相似，仅 凭肉眼不能区分。 3）自身对对照 4）随机对照 5）交叉对对照 31复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 8.盲法 流行病学研究中由于研究对象或研 究人员对

14、对象分组情况的了解，可能 导致对真实效果判断的偏倚，可通过 盲法来控制 盲法包括单盲、双盲和三盲 ： 32复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 （1）单盲（single blind） 是指只有研究者了解 临床试验分组情况，研究对象不知道自己在试验组 还是对照组，一般需要给予对照组安慰剂。 （2）双 盲（double blind） 是指研究对象和研究观察者都 不了解试验分组情况，而由研究设计者来安排和控 制全部试验。 （3）三盲（triple blind） 是指除了研究设计者之 外，任何参与临床试验研究的人员均不了解分组的 情况。 33复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 n与上述盲法对应的是非

15、盲法，又称开放 试验（open trial），即研究对象和研 究者均了解分组情况，试验公开进行。 适用于有客观观察指标的临床试验 。 34复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 9、资料分析 选择评价指标基本原则是： 客观即选择客观的定性或定量的指标； 真实（敏感）-即选择真实性（敏感性）较高的指 标； 可靠-即选择可靠性较高的指标； 方便-即选择易于观察和测量并且易于为受试者所 接受的指标。 35复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 n常见的效果指标如下： 36复旦大学流行病学教研室 临床试验设计 保护率（protective rate，PR） 效果指数（index of effectiven

16、ess，IE） P1、P2分别为对照组发病率和试验组发病率 37复旦大学流行病学教研室 临床试验的实施 n预试验 n培训 n结束实验 n所谓破盲是指任何非规定情况下的盲底 泄漏 38复旦大学流行病学教研室 临床试验的资料处理与分析 n首先将研究资料进行核对、整理，然后 对资料的基本情况进行描述和分析，特 别需要注意的是试验组和对照组均衡性 与可比性的比较。 n干预措施的效果评价 39复旦大学流行病学教研室 流行病学实验偏倚的控制 排除(exclusions) 退出（withdrawal） 1.不合格（ineligibility） 2.不依从（noncompliance） 3.失访（loss to follow-up） 40复旦大学流行病学教研室 临床试验的伦理学问题 在流行病学实验研究工作中，研究者必 须遵循下列基本的伦理学原则： 知情同意原则：研究对象有权选择， 并有权了解该研究对健康的危害性及可 获得的结果，这就是知情同意（ informed consent）。 41复旦大学流行病学教研室 临床试验的伦理学问题 有