环孢素A的肾毒性资料

《环孢素A的肾毒性资料》由会员分享，可在线阅读，更多相关《环孢素A的肾毒性资料（22页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。

1、环孢素A的肾毒性（CsA-NT）及防治 环孢素A（ cyclosporin A ,CsA）简介 nCsA是从多孢木霉菌和柱孢木霉菌的代 谢产物中提取。为脂溶性。 nCsA的免疫抑制机制主要是选择性地抑 制T辅助细胞的产生和释放。 nCsA对细胞的抑制作用是可逆的，停药 后作用消失，其对骨髓造血功能和吞噬 细胞的免疫功能没有明显的影响。 CsA治疗慢性肾小球肾炎（1） n剂量为5mg/kg/d，口服3-6个月，病情好转后 可开始逐渐减量至1mg/kg/d维持应用。 n用药过程中当血清肌酐持续增高超过原有水平 的30%时，应减量或停药。 n患者基础血清肌酐不正常时，开始剂量不应大 于2.5mg/k

2、g/d，基础血清肌酐大于 180umol/l(2.0mg/dl)者，最好不用。 nCsA治疗3个月以上临床效果仍不满意时，应 停止使用。 CsA治疗慢性肾小球肾炎（2） n治疗期间应定期监测血药浓度以指导治疗， CsA全血浓度的谷值应维持在100-200ng/ml， CsA血浓度的峰值无确切的指标，但有研究表 明CsA血浓度峰值在280-600ng/ml范围时，随 着峰值的增高，肾脏功能损害的几率也明显增 大 n应用CsA疗程在一年以上者，应进行肾活检观 察肾小管间质的病变情况。 CsA用于肾移植 nCsA在肾移植患者开始剂量为5- 8mg/kg/d。 n监测血药浓度，一般血CsA浓度半年为

3、300ng/ml，一年为250ng/ml，2年为 150-200ng/ml。 CsA的不良反应 n肾 肾毒性，溶血-尿毒症综合征； n肝 肝毒性 ； n肿瘤 淋巴瘤，乳腺癌，鳞癌等； n皮肤 皮疹，角质化，增厚等； n胃肠道 恶心，呕吐，体重下降等； n代谢 高尿酸，高钾，低镁，高胆固醇血症等； n神经系统 头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等； n心血管 水钠潴留，高血压，血栓形成等； n口腔 齿龈增生； n血液系统 溶血性贫血。 CsA的药物相互作用 n提高血药浓度: 酮康唑，氟康唑，红霉素，强 的松，维拉帕米，硫氮卓酮，西咪替丁，胃复 安等。 n降低血药浓度: 苯妥因钠，苯巴比妥，异烟肼 ，

4、利福平等。 n增加肾毒性：氨基糖甙类抗生素，两性霉素B ，顺铂，复方新诺明，TMP，甘露醇，头孢菌 素类，苯丙氨酸氮芥，速尿等。 CsA的急慢性肾毒性的临床表现 n移植肾功能延迟恢复； n急性肾功能不全； n慢性环孢素肾病； n不伴有肾功能改变的肾脏血流动力学异常； n高血压； n肾小管功能障碍等。 （这种改变是剂量依赖性的，一般血中CsA浓度 超过400ng/ml时出现肾毒性。治疗剂量引起的 肾毒性多系可逆的，停药或减量可恢复。） CsA-NT的病理组织学表现 n急性CsA-NT：近曲小管上皮细胞内等大 的空泡变性，坏死，可见细胞内包涵体 ，病变以皮髓质交界处为重。 n慢性CsA-NT：各级

5、肾小管均可见空泡变 性，小管萎缩，坏死脱落，间质纤维化 ，入球小动脉壁的透明变，肾小球萎缩 等。 CsA-NT的诊断与鉴别诊断 nCsA-NT的临床表现不具有特异性，临床 诊断较为困难，尤其不易与急性排斥反 应发生的肾小管坏死相鉴别。 n有鉴别诊断意义的方法有：彩色多普勒 ，肾穿刺活检等。 急性肾毒性 n环孢素A收缩入球小动脉。多系统参与该 过程（具体见后）。 n这种环孢素肾脏毒性是剂量依赖性的， 减量或停用环孢素肾功能可恢复正常。 n治疗剂量的环孢素亦能引起肾脏血流异 常。 急性肾毒性的发病机制（1） nCsA对细胞钙信号传递的影响：脂溶性CsA和 胞膜脂质双层相互作用，影响钙转运蛋白，改

6、变系膜细胞、平滑肌细胞胞膜钙内流的通透性 ，使胞浆钙增加，因此细胞对收缩性血管活性 介质如：内皮素、血管紧张素、精氨酸加压素 等介导的收缩反应增强，入球小动脉呈过度收 缩状态。 nCsA对前列腺素系统的影响：CsA抑制磷脂酶 A2的活性，破坏血管收缩性活性介质（TXA2 ）和舒血管活性介质（PGI2）之间的平衡，促 进缩血管效应的发生。 急性肾毒性的发病机制（2） nCsA对血管内皮依赖性舒张功能的影响:CsA可 能可通过降低NO产生，使肾血管收缩。 n氧自由基系统: 活性自由基对细胞的直接损害，肾小管抗氧化 机制不完全更易受到影响。 破坏平滑肌细胞的钙离子平衡，引发系膜细胞 、平滑肌细胞的过

7、度收缩。 与一氧化氮结合损害血管内皮依赖性的舒张功 能。 慢性肾脏毒性 产生慢性肾毒性的危险因素: n男性 n初始剂量大 n发生急性肾功能不全次数 慢性肾脏毒性的发病机制（1） n慢性CsA-NT呈进展性的学说：即持久的 入球小动脉收缩及动脉病变，引起肾小 球缺血性损害，出现不可逆的滤过膜面 积的减少及肾功能下降。残存肾单位代 偿性肥大，以保持GFR稳定。这种变化 达到一定阈值时，适应性代偿阶段迅速 瓦解，进入终末期肾衰。 慢性肾脏毒性的发病机制（2） n肾素-血管紧张素系统在CsA慢性肾毒性的发病 机理中占重要位置。AngII刺激转化生长因子- 1（TGF-1）在肾脏表达增加，TGF-1直接

8、 刺激细胞外基质的合成，减少胶原酶的产生， 引起间质纤维化。CsA还可直接诱导肾内肾素- 血管紧张素水平增高，后者引起肾皮质和皮髓 质交界处低灌注区的慢性低度缺血性损伤。 nCsA对许多间质纤维化相关因子也有影响，如 血小板来源生长因子（PDGF）、单核细胞趋 化蛋白（MCP-1）等。 慢性肾脏毒性的发病机制（3） nP-糖蛋白（P-gp）：P-gp是阳离子异生物素 和代谢产物的排泄泵，与肿瘤细胞多药耐药有 关。正常肾小管上皮细胞表达P-gp。研究发现 CsA能抑制肿瘤细胞P-gp活性，提高化疗药物 的敏感性。推测CsA对正常肾小管细胞P-gp的 抑制，促进内源性与外源性的分子在肾小管上 皮细

9、胞积聚，对肾小管及其间质产生损害。 nCsA还可能影响线粒体的功能，主要是通过促 使钙离子在基质线粒体内积聚而影响ATP的合 成。 CsA-NT的防治 n改变药物的介质。用鱼油代替橄榄油作为CsA 的介质可使CsA-NT大为改善。鱼油富含不饱 和脂肪酸，为环氧化酶提供底物，增加PG释 放，抑制TXA2等合成，改善CsA急慢性肾损 害。 n减低CsA的剂量或停用CsA。CsA-NT为剂量 依赖性，停药或减量后肾功能可恢复。可通过 监测血药浓度来调整剂量，使血药浓度低于 400ng/ml。 n保护肾脏，避免使用可增加CsA肾毒性的药物 。 n减轻CsA-NT的各种药物。 减轻CsA-NT的各种药物

10、（1） 钙拮抗剂（CA）： n通过扩张CsA引起的收缩的入球小动脉，减低 肾血管阻力，提高肾血流，增加肾有效滤过压 ，使GFR升高。 n具有防护CsA-NT的CA有三类：（1）二氢吡 啶类，包括硝苯地平、氨氯地平、拉西地平等 。（2）苯烷胺类，异搏定。（3）苯硫氮卓类 ，地尔硫卓。 n二氢吡啶类不影响CsA血浓度，且抑制心肌收 缩和传导等副作用小，为首选。 减轻CsA-NT的各种药物（2） n乙酮可可碱：一种非选择性磷酸二酯酶抑制剂 ，阻断cAMP转变为AMP，能改善血流流变学 、降低血小板因子的活性，刺激血管内皮释放 前列环素。 n镁：镁离子是一种天然的弱钙离子拮抗剂，有 扩血管和维持细胞膜

11、稳定的作用。使用CsA时 患者常出现低镁血症，而低镁血症的程度与 CsA-NT的发生和发展有显著的相关性。适当 补镁对防治CsA-NT有一定意义。 减轻CsA-NT的各种药物（3） n血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧 张素受体拮抗剂（ARB） nL-精氨酸（L-Arg）：是合成NO的基本原料， 可明显加快NO的化学合成。 n抗氧化剂：如维生素E等 n心钠素（ANF）：ANF为一种强的利钠利尿因 子，能扩张入球小动脉，收缩出球小动脉，从 而增加GFR。ANF还能抑制肾素-血管紧张素 系统活性。 减轻CsA-NT的各种药物（4） n溴隐亭（BR）：催乳素（PRL）可促进免疫 细胞分化并增强其功能，BR可抑制垂体释放 PRL，从而影响机体的免疫状态。BR与CsA有 协同作用，低剂量的CsA与BR合用可获得充分 的免疫抑制效果。 n1,6-二磷酸果糖（FDP）：机制不清，可能与 改善细胞内能量状况有关。 nHMG-CoA还原酶抑制剂：改善肾间质纤维化 。但与CsA合用可增加肌毒性。 n各种中药：如人参总甙、丹参、冬虫夏草等。