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1、抗栓治疗概况及展望 北京大学人民医院 胡大一 Virkows Triad (1847) 1) 内皮损伤 2) 血流改变 3) 高凝 FibrinPlateletsRBCs White Thrombus FibrinPlateletsRBCs Coagulation (red) Thrombus 高流速低流速 动脉血栓和静脉血栓 RBCs, red blood cells. 个体预防 v个体血栓栓塞危险性评估 v根据危险性制定血栓预防方案 分组预防 v依据患者特点分入不同组别 v对各组患者进行血栓预防 血栓预防策略 血栓危险因素很难界定，且应根据疾病种类及病程而有 所不同 预防治疗复杂性(不同危
2、险因素会产生相互作用) 个体危险性评价及血栓预防的临床益处尚未得到肯定 无法证实哪些患者无需进行血栓预防 障碍：患者依从性不足 强烈推荐进行分组血栓预防 血栓预防的个体化 血栓防治原则 危险分层 治疗选择 治疗决策 评价标准 针对病理生理机制 平衡获益/风险 死亡率、安全性 fondaparinux 抗栓药物及作用机制 VKA 血小板活化血小板活化 血栓血栓 损伤 血小板聚集血小板聚集 凝血酶生成凝血酶生成 凝血酶活化凝血酶活化 AspirinAspirin TiclopidineTiclopidine ClopidogrelClopidogrel IIbIIb/ /IIIaIIIa bloc
3、kers blockers HeparinHeparin LMWHLMWH PentasaccharidePentasaccharide WarfarinWarfarin LMWHLMWH HeparinHeparin AntithrombinsAntithrombins 动脉血栓栓塞的治疗 抗血小板治疗 Antiplatelet Trialists Collaboration BMJ 1994;308:81106 MI前111331/96771693/991425% (4) 急性MI9992/93881348/938529% (4) 中风/ TIA前181076/58371301/58702
4、2% (4) 不稳定性心绞痛 7182/1991285/2027 试验种类 有数据的 试验数抗血小板 经校正 的对照组 优势比和可信区间 (抗血小板:对照组) 危险降低% (SD) MI/中风/血管性死亡 0 0 0.50.51.01.01.51.52.02.0 抗血小板 治疗优越 抗血小板 治疗差劣 TIA, 短暂脑缺血发作 阿司匹林的最小有效剂量 临床情况 每日最小有效剂量（MG） 心血管高危、男性 75 高血压 75 稳定性心绞痛 75 不稳定心绞痛* 75 AMI 160 TIA或缺血性卒中 50 严重颈动脉狭窄 75 急性缺血性卒中* 160 *没有发现更大剂量能使危险进一步降低 阿
5、司匹林抵抗 多种表现 药理学抵抗:尿血栓素B2增加 功能抵抗持:续的血小板聚集 不能预防血栓并发症，即治疗失败； 不能引起出血时间的延长； 体外试验中，阿司匹林不能产生预期 的拮抗血小板作用，如血小板聚集。 多种机制 靶标基因或编码血小板蛋白基因突变COX -1、COX-2、P2Y12、P2Y11 与其他药物的相互作用，如布洛芬 拮抗程度和时间需求不同 其他内源性血小板激动剂 依从性差 剂量不足 高去甲肾上腺素血症（过度活动,压抑） 实验室检测与临床预后 测定是否存在抵抗调整治疗 ADP受体拮抗剂的适应证扩展 NSTE ACS STE ACS PCI 低危？ 动脉粥样硬化 非心源性脑卒中 CA
6、BG 氯吡格雷 低分子肝素与普通肝素 疗效 清除 用药 剂量 监测 副作用 LMWH + 肾脏 皮下 体重 否 少 UFH + 内皮/吞噬 静脉 APTT 是 多 LMWH取代UFH ? ! NSTE ACS STE ACS PCI VTE + + + + +?+? + + STEEPLE PE：死亡主要原因 vv美国栓塞疾病的死亡人数超过了美国栓塞疾病的死亡人数超过了 AIDSAIDS、乳腺癌和高速公、乳腺癌和高速公 路意外事故导致死亡的总数路意外事故导致死亡的总数 死亡原因死亡原因年死亡数年死亡数 肺栓塞肺栓塞超过超过 200,000200,000 AIDSAIDS13,42613,426
7、 乳腺癌乳腺癌40,20040,200 高速公路灾难高速公路灾难41,80041,800 意外事件意外事件97,83597,835 冠状动脉疾病冠状动脉疾病459,841459,841 中华骨科杂志中华骨科杂志 1999.3. 1999.3. 第第 19 19 卷卷 第第 3 3 期期 VTE 中国同样高发？ ICOPER： PE诊断后累积死亡率 VTE的干预策略 一旦发生后果严重 目前治疗有限 识别高危患者 预防性抗凝 不建议阿司匹林单独用于任何患者群体VTE的预防（1A） 机械性预防主要用于 v 高出血危险的患者（1C） v 抗凝为基础的预防治疗的辅助（2A） 为保证正确使用和最佳的依从性
8、，应采取谨慎态度 （1C+） 静脉血栓栓塞的预防 ACCP7-guideline 腔静脉滤器 IVCIVC 发生PE危险5%;DVT复发再住院危险增加2.6倍 可用于预防PE，但并不能阻止血栓的进程 趋势：可拔除的滤器用于临时需求 静脉血栓栓塞的预防 患者群： v 内科：无活动障碍, 住院时间短 v 外科：手术时间 10 天 (2-4 周) 高危患者 心内科 血管外科 呼吸内科 重症监护 普通外科 老年科 肿瘤科 骨外科 内分泌 神经科 肾科 儿科 妇产科 VTE 住院病人住院病人VTEVTE预防预防 No need for controversy No need for controvers
9、y A need for guidelinesA need for guidelines ! ! - Sylvia Haas, Germany 预防性抗凝的费用获益比 设想 . . . 他汀预防MI US$ 8,400 / 10年 32% LMWH预防VTE US$ 224/710 天 66% 溶栓溶栓 血栓切除血栓切除 静脉血栓栓塞的治疗 TFTF 血栓血栓 损伤 因子因子 活化活化 凝血酶生成凝血酶生成 纤维蛋白血栓纤维蛋白血栓 栓塞 栓塞栓塞 静脉滤器 Aspirin LMWH Heparin PentasaccharidePentasaccharide WarfarinWarfarin
10、 静脉血栓栓塞的治疗静脉血栓栓塞的治疗 BarrittBarritt 158:1641-7 2 Thromb Haemost 2000;839:661-5 3 Lancet 2000;356:97-102 4 Lancet 1998;352:1505-9 5 Thromb Haemost 2000;83:849-52 抗凝药物的发展 UFH (oral and parenteral) Coumarin derivatives LMWHs Danaparoid sodium Dermatan sulphate Hirudin derivatives Argatroban H376/95/Mela
11、gatran Pentasaccharide DX-9065a (oral) Natural anticoagulant concentrates TFPI Soluble thrombomodulin Heparinoids Direct thrombin inhibitors Factor Xa inhibitors Other TFPI, tissue factor pathway inhibitor Xa 纤维蛋白原 IIa Fondaparinux Idraparinux Razaxaban BAY-597939 YM-150 凝血瀑布 启动 形成 凝血酶激活 TF/VIIa VII
12、Ia IXa IXX Va II TFPI NAPc2 新抗凝药 Adapted with permission from Weitz J, Hirsh J. Chest 2001;119:95S. Ximelagatran Dabigatran 纤维蛋白 新型抗凝药物 Xa因子抑制剂Fondaparinux Fondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖 静脉血栓预防和治疗(骨科术后) NSTE ACS已经公布 STE ACS试验正在进行中 Fondaparinux-NSTEACS（AOSIS-5） 新型抗凝药物 BAY 59-7939，口服Xa因子抑制剂 膝关节和髋关节置换术
13、后静脉血栓的预防有效且安全。 BAY59-7939的优势:口服，每天两次，无需监测肝功能。 大型矫形外科手术后VTE的预防、VTE的治疗及心房颤动脑 卒中的预防 新型抗凝药物 口服直接凝血酶抑制剂Ximelagatran Ximelagatran与凝血酶活性位点直接结合并产生 抑制作用的前体药物， ximelagatran预防治疗静脉血栓、心房颤动血栓 栓塞 心肌梗死患者复发性缺血的研究正在进行。 FIRST STEPFIRST STEP 肝素与安慰剂对照的比较 SECOND STEP LMWH 预防血栓栓塞性疾病 LMWH 治疗血栓栓塞性疾病 THIRD STEP 新型抗栓制剂 - 口服/皮
14、下给药 - 无需监测 - 疗效/安全性更加优化 - 非动物源性 - 无实验室检测误差 抗凝的易化抗凝的易化 目前存在问题 vv不同医院、科室及医生对血栓防治存在较大差异不同医院、科室及医生对血栓防治存在较大差异 vv临床判断和临床经验远多于循证医学为依据的指临床判断和临床经验远多于循证医学为依据的指 南或危险分层方法南或危险分层方法 vv预防措施普遍地未充分使用，甚至一些高危病人预防措施普遍地未充分使用，甚至一些高危病人 vv出血的顾虑影响了预防措施及指南的推广出血的顾虑影响了预防措施及指南的推广 vv缺乏流行病学资料缺乏流行病学资料 vv需要简单，易操作的危险分层工具需要简单，易操作的危险分
15、层工具 指南的意义和作用 上游控制，多因素 重在预防 协助医生和患者针对特定情况采取适当治疗措施 保证治疗的持续性和有效性 缩小临床实际与医学证据的差距 ACCP7 Efficacy effective Guideline practice WHERE TO GO 增强对于医生和病人对于静脉栓塞疾病的认知增强对于医生和病人对于静脉栓塞疾病的认知 更多的国内流行病资料更多的国内流行病资料 针对血栓栓塞性疾病的危险、诊断方法和血栓针对血栓栓塞性疾病的危险、诊断方法和血栓 预防指南进行更多的继续教育预防指南进行更多的继续教育 针对不同的预防措施和在不同危险分层的病人针对不同的预防措施和在不同危险分层的病人 进行疗效利益评估进行疗效利益评估 建议血栓栓塞疾病门诊，规范治疗监测和病人建议血栓栓塞疾病门诊，规范治疗监测和病人 管理管理 增加各个学科之间的横向联系和交流，增加各个学科之间的横向联系和交流， 建立对于血栓栓塞疾病立体化的防治网络。建立对于血栓栓塞疾病立体化的防治网络。 （心内科、血管外科，呼吸内科、监护中心（心内科、血管外科，呼吸内科、监护中心 、普通外科、骨外科、肿瘤科、老年科、普通外科、骨外科、肿瘤科、老年科） WHERE TO GO
