临床研究质量控制综述

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1、欧阳文伟 广州中医药大学第二附属医院 中医药临床研究方法学重点研究室 临床研究的质量控制 主要内容 质量控制定义和流程 质量控制的程序和方法 质控员、医生在质量控制中 的作用和影响 一 二 三 一、质量控制定义 相关定义 质量 quality 高质量 high-quality 质量控制 quality control, QC 质量保证 quality assurance, QA 质量 quality 质量是一个系统的特征 一般定义：影响到满足客户（消费者）指定或 需要的能力的、一种产品或服务的所有特征。 Martin Valania. Applied Clinical Trials： ，Mar

2、，2006 对于临床研究领域而言 满足客户需要 n申办者（制药厂家）/需求者 n药政管理部门/公共卫生决策 n最终，患者和资助者/提供者 准确表述客户的需要 适当方法评价质量 Janet WoodcockJanet Woodcock， New Bioresearch Monitoring InitiativeNew Bioresearch Monitoring Initiative. FDA. FDA， November 4, 2005November 4, 2005 高质量 high-quality 高质量数据 high-quality clinical data 一般定义 100%准确 适

3、合使用 符合试验方案（规定的参数） 针对每一试验方案专门规定的、明确的、可接受的变 异水平 New New BiMoBiMo Initiative Initiative，FDAFDA，20042004 什么是质量控制？ 质量控制 质量控制（Quality control，简称QC）是质量管 理的一部分，致力于满足质量要求。 中国全国科学技术名词审定委员会对质量控制的一 种定义为： “为使人们确信某一物项或服务的质量满足规定要求 而必须进行的有计划的系统化的活动。 QC: 测量和控制质量 制订日常计划和一致性检查程序以确保数据 的准确、完整和全面； 确认和处理差错、遗漏； 记录、保存有关文档以便

4、回溯质量控制活动 过程。 IPCC Good Practice Guidance and Uncertainty Management in National Greenhouse Gas Inventories 质量保证（Quality Assurance，QA） 所建立的有计划的、系统的活动，用于保证试验 的执行以及数据的产生、记录和报告符合GCP和 现行法规要求。 ICH E6 1.46 质量控制质量控制 质量保证质量保证 质量控制的目的 保护受试者权益 保证试验数据准确性、完整性、一致性 依从方案及现有法律法规 质量控制 患者 监查员 患者的权益 方案依从性 药品管理 档案资料 管理保

5、存 上级管理部门视察 研究者 第三方稽查 高质量的数据 质量控制相关人员 临床试验的质量控制 质量控制（QA/QC） 监查（Monitor）：研究内部，如医生、护士 、研究生，或CRO等 稽查（Audit）：独立的第三方（课题组或其 委托的相关单位） 检查/视察（Inspection）：国家相关部门 质量控制实施的范围和流程 质量控制贯穿于试验的整个过程 试验前期的设计和准备 试验过程的实施 试验结束的工作 质量控制流程 课题 启动会 分中心启动 研究资料 到达分中心 入组 课题组 监查组 访视 监查 结束 监查 统计、总结 监查 稽查、检查（视察） 试验过程中的质量控制 二、临床研究质量控制

6、 程序和方法 1、数据质量 （1）数据收集 （2）数据录入 （3）数据分析 （4）总结报告 2、过程管理 1、数据质量/管理 clinical data management, CDM （1）数据收集 data capture 收集：源数据CRF 源数据source documents：医疗记录、实验室检测、诊断 测试、现场访谈记录 基本要求 准确：CRF与原始数据一致 及时：在有效观察时间窗内收集数据 完整：收集规定的全部数据 （2）数据录入 data entry 录入前的核查：由有资格的医学核查员（medical reviewer）完成，发现问题进行质疑和反馈。 数据编码 coding 数

7、据库建立：建立数据字典或编码说明书，建立数据 库 数据录入data entry 数据的整理data cleaning 数据审核及数据库锁定 GIGO（Garbage In Garbage Out in computer science ） 差错（Errors） 响应差错（Response errors） CRF设计缺陷，研究者询问或患者回答错误。良 好设计、培训和预测试是解决的方法。 Routing errors: 研究者询问顺序等错误 Consistency errors：逻辑性 Range errors: 数据超出范围 Steve Bennett, Mark Myatt, Damien J

8、olley, and Andrzej Radalowicz. Data Management for Surveys and Trials: A Practical Primer using EpiData. http:/www.epidata.dk/documentation.php 过程差错（Processing errors） 数据收集、录入过程的错误 键盘错误（Keyboard errors）： Transposition： 39 93 Copying errors: 7 1，9 7，O 0 Coding errors: 编码，如收集数据后编码错误 分析时的错误 （3）数据分析 执行统

9、计分析计划和SOPs 数据库转出生成统计软件使用的格式 统计计划变动的说明 由统计人员编写分析程序，产生统计图表和清单（ tables, listing and graphs，TLGs） 由另一人员核查：独立编写程序并生成相同TLG， 是否发现矛盾 解决所有矛盾 （4）总结报告 报告的质量 quality of reports 总结报告（clinical study report，CSR）的数据 就是分析的数据： TLGs CSR 统计结果/报告总结报告 理解统计量、概率和统计学意义 解释临床意义 结论推导 2、临床试验过程中 的质量控制的内容 患者入选进度、试验进展情况 知情同意 试验方案的

10、依从性 入选合格的受试者 所有数据的记录与报告的质量控制 不良事件/反应 药物管理 资料的归档保存 临床试验过程中的质量控制内容 一、患者入选进度、试验进展情况 目的：按时完成试验 内容：入选人数、在研人数、脱落人数、完成人 数等 常见问题：入选进度慢：原因（入选标准？） 解决办法： 增加医生/患者积极性； 放宽纳入标准； 增加分中心等 临床试验过程中的质量控制内容 二、确认知情同意书 目的：保障患者的权益，稽查或检查的重点 内容：知情同意书一式两份（医生、患者各保留一份）、医生/ 患者双签名、联系方式、签字日期 常见问题：知情同意书缺失（严重） 知情同意签署时间在试验开始之后 知情同意书（复

11、印件）未交给患者保留 缺少签名、联系方式或日期 解决办法：1. 与医生沟通，多次反复强调知情同意流程和重要 性,避免问题再发生 2. 补充缺失和丢失 临床试验过程中的质量控制内容 三、入选合格受试者 内容：根据纳入排除标准与原始数据逐一核对 常见问题：不同医生的诊断标准不同，尤其涉及辨证 论治方面；医生随意更改纳排标准。 解决方法：建立辨证SOP，不同医生进行辨证的培训 ，培训后进行一致性评估。 强调按照纳排标准筛选病人，不符合入组标准的病例， 该病例只能算作脱落病例。 举例：如，试验要求纳入中医辨证为外感风热 证感冒患者。 SOP 1.出现发热、鼻塞、流涕、喷嚏、咽痛、恶风寒、咳嗽、头身痛

12、等感冒样症状 2.舌红或舌尖红，苔薄白或苔微黄 3.脉浮或脉浮数 4.不恶寒 5.口渴 6.咳痰黄稠 符合上述1-3要求，且4-6符合2条以上者，诊断为外感风热感冒 举例 如某试验的纳入标准为肝功正常。某病人入组 时检查ALT为42u/L，正常值为不超过40u/L。负 责此项临床试验的研究者认为该值只差2u/L， 为了加快试验进度，纳入了此例病人。 临床试验过程中的质量控制内容 四、治疗措施与方案的一致性 内容：根据方案用药，如药物剂量、服用时间、 服用频次等（查医嘱、医院电子处方、住院病历 ） 常见问题：不按照方案用药，随意更改试验措施 。 合并用药 解决方法：严格按照方案用药 给医生以病人

13、情况出现变化的用药指引 。（控制合并用药） 举例 如，方案要求纳入病例随机分为高低两个剂量 组（60mg/天，30mg/天）。某病人被随机分 配至纳入高剂量组（60mg/天），医生考虑该 病人的病情较轻，不必服用高剂量，改为低剂 量组。 以上方法是否正确？ 举例 临床试验过程中的质量控制内容 五、确认结局评价指标的一致性、可靠、完整、准确 内容：指标的填写是否有遗漏，是否与原始资料一致 ，是否准确填写。 常见问题：不同医生填写一致性不高；填写缺失、错 误、与研究病历不一致。 解决方法： 1.硬指标（客观指标），如实验室检测指标，血压、体 温、肌酐等，需要给医生全面的，细致的，可操作的 SOP。

14、培训SOP。对培训结果进行评估。 举例（硬指标） 如，研究的结局指标为是否退热，则需要测量患者体温。 操作流程 1.方式：腋温 2.使用前要先将温度计度数甩到35以下。 3.将体温计置于腋下最顶端，水银端和腋下的皮肤紧密接触並夹紧，以免脱位或掉落 。 4.测量5-10分钟。 5.取出体温计，读取温度数据后，以纸巾擦拭体温计。 6.间隔3分钟，重复测量2次体温，3次体温结果取其平均值记录在病例报告表中。 注意事项： 1.腋下如有汗液，需擦干再量。 2.若测量未到，松开腋下，则需重新测量，时间需重新计算。 3.喝热饮、剧烈运动、 情绪激动及洗澡需待30分钟后再测量。 2.软指标（主观指标）：是指不

15、可能或难以用直接度量或计数取 值而只能凭人们的感受、评价确定其量的指标。如症状、体征等 。 软指标受医生个体的影响较大，所以相对于硬指标来讲，软指标 的评价更加需要采取措施进行控制。 中医药领域很多通过软指标来反映病人的治疗效果，如疲乏、食 欲不振，焦虑等。 此类指标的如何进行质量控制？ 1.指标量化，给医生以可操作的判断标准。现有的或根据课题目的进 行设计的。 2.对该标准进行培训 3.培训后评估效果 4.研究过程可进行不同医生之间的一致性评价 临床试验过程中的在质量控制内容 六、不良事件 内容：确认所有不良事件记录在案，严重不良事件在规定 时间内作出报告并记录在案。病人得到及时的处理。 常

16、见问题：原始病历中无AE记录或原始病历和CRF记录不 符；日记卡记录的AE未在CRF或/和原始病历中记录；不 按规定报告SAE。 解决方法：问题出现的大部分原因为医生不了解什么是不 良事件以及上报流程。查询患者原始病历，如出现漏报， 与医生沟通后补填。再次强调不良事件的相关定义和上报 程序。 发生不良事件后，第一件要做的事是保证 患者的安全。 临床试验过程中的质量控制内容 七、药物管理 内容：检查试验用药储存的地点、条件是否符合要求，是 否安全，分发、回收的人员以及有关记录。 常见问题：未有专人专柜管理，科室自行发药药物管理混 乱，相关资料登记不全，剩余药物不回收，药物发放、回 收、销毁数量不符。 解决方法：尽量选择医院药房发药 固