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1、糖尿病的临床用药糖尿病的临床用药 甘孜卫生学校内科教研组 杨 毅 2015年6月 糖尿病的 药物治疗主要包括 胰岛素 口服降糖药主要有5类： 磺脲类 双胍类 a葡萄糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类 餐时血糖调节剂。 胰岛素 胰岛素在糖尿病治疗中所发挥的作用是其他任 何药物不可比拟的。 酸性蛋白质，由A、B两条链组成。 目前临床上有动物胰岛素及人胰岛素系列。 药理作用 （1）对代谢的影响 糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是 唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。 脂肪代谢 促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和 酮体的生成。 蛋白质代谢： 促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解； （
2、2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体 结合，发挥促细胞生长作用 作用机制 胰岛素胰岛素受体亚单位酪氨酸蛋白激酶 第二信使（磷脂肌醇系统）细胞效应 胰岛素的来源 动物（猪或牛）胰岛素 半合成人胰岛素：与人 胰岛素结构完全一样 。 人胰岛素 人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素 人胰岛素较动物胰岛素的优点 n免疫原性小 n过敏反应少 n生物效价较高 n副作用少 胰岛素的剂型 1、正规胰岛素（RI）：皮下注射301h 起效，高峰24h，持续68h。亦可静 脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。 2、鱼精蛋白锌胰岛素（PZI）：仅皮下 或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰 时间1424h小时，持续36h
3、。可与正规 胰岛素混合。 常用重组人胰岛素制剂及其效应时间 胰岛素制剂起效时间峰效时间持续时间 速效 (Lispro, Aspart)515分钟3090分钟45小时 短效 人正规胰岛素3060分钟23小时58小时 中效 含精蛋白：NPH 含锌 24小时 24小时 410小时 412小时 1016小时 1218小时 长效 含锌Ultralente Glargine(Latus) 610小时 24小时稳定 1016小时 无峰 1824小时 2024小时 胰岛素的给药途径 皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰 岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 注意与进餐相配合一致。 静脉给药 只能用速
4、效胰岛素，主要用于糖尿病急 症的抢救和含糖液体的输注时。 肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后 低血糖，临床很少使用。 笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好 胰岛素治疗的适应症 n1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病 n对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然 未达标的患者 n严重并发症或伴发症、围手术期及感染应激等 n对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗 胰岛素治疗的方法 替代治疗替代治疗 补充治疗补充治疗 n使用原则 n个体化，从小剂量开始（皮下） n1 型糖尿病：替代治疗 n2型糖尿病：补充治疗或替代治
5、疗 n若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应 减少。 n联合胰岛素治疗（NPH)：初始剂量则更小。 胰岛素的副作用 n n 低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进 餐；肝、肾功能不全的病人。餐；肝、肾功能不全的病人。 n n 皮下脂肪营养不良皮下脂肪营养不良 n n 胰岛素过敏胰岛素过敏 n n 高胰岛素血症高胰岛素血症 n n 胰岛素抗药性胰岛素抗药性 n n 胰岛素水肿：数日内可自行吸收胰岛素水肿：数日内可自行吸收 n n 体重增加：尤以老年体重增加：尤以老年2 2型糖尿病人多见型糖尿病人多见 口 服 降 糖 药 针对葡萄糖产生过多的药物
6、 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂 针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1 针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰 岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物 5、化学元素 常用口服抗糖尿病药物的分类 促进胰岛B细胞分泌胰岛素的制剂 磺脲类降糖药（SUs） 餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈） 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物 双胍类（二甲双胍） 抑制肠道葡萄糖吸收的药物 -糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（TZDs
7、） 噻唑烷二酮类，双胍类 胰岛素促泌剂 通过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释 放，从而产生降糖效果 SUs 临床使用已有数十年的历史，种类较多。SU 是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物 之一。 餐时血糖调节剂 新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈 药 名mg/片 用量 mg 每日服 药次数 半衰 期 小时 作用时间 甲磺丁脲50015002-3328 6-8 格列本脲2.52.5-101-31016-24 格列奇特40，8080-1601-3 10 12 12-24 格列吡嗪2.5，55-201-377-24 格列喹酮3060-1201-3128-10 格列美脲1，2，31-615924
8、常用的磺脲类药物 磺脲类药物的降糖机制 胰腺内作用机制： 促使细胞敏感的钾离子（+） 通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要 机制； 胰腺外作用机制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡 萄糖毒性作用的改善。第三代亚莫利可增加胰 岛素敏感性。 格列美脲的特点 格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及 严重程度低于其他SU 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性 磺脲类药物适应症 可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药； 老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如 格列吡嗪、格列喹酮； 轻中度肾功能不全患者可选用格列喹
9、酮； 病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中 长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格 列吡嗪控释片）。 FPG13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿 病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA) 阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 磺脲类药物使用方法 适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选 小剂量起步 餐前服用（餐前半小时） 剂量随血糖变化调整 可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、 胰岛素合用 禁忌症 1型糖尿病患者； 妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病； 2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺 脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并 症如糖尿病酮症酸中
10、毒时，或并有严重慢性合 并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大 手术、严重感染等。 副作用 低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄 ，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。 体重增加 其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸 ，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血 ，血小板减少，皮疹 对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应 缺血性预适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞KATP的激活，通道开放 磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的KATP 不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差别：格列本脲 抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响 糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择
11、性 高、较少影响心脏缺血性预适应的品种 磺脲类药物原发失效 指应用SU三个月，血糖无明显下降。排除患者 饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选 择不当是最可能的原因，即选择了细胞功能已 明显衰退的糖尿病患者（包括T1D和T2D患者） SU继发失效 指使用SU至少一年，空腹血糖曾经两次降至 8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大 治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10mmol/L， GHbA1c9.5%。继发失效的大部分原因不明，可 能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致细胞功 能进行性减退。 继发失效常见原因 患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、 生活方式的改变和精神压力增大等。
12、疾病的因素：选择了某些细胞功能缓慢衰退的特 殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛 素敏感性的并发病，如隐性感染等。 治疗的因素：长期接触大剂量的SU，细胞对SU 产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用 、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。 餐时血糖调节剂 Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈) 适应症 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升 高为主者； 不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或 超重患者； 不能固定进食时间的患者。 用法及用量 “进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式 ； 它可以单独使用，也可与除SU外的其它口服降糖药 或胰
13、岛素合用。 初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg， 每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻 度肾功能损害的患者不需调整剂量。 副作用 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响； 仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上 呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖 。可增加体重； 低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU 则趋于晚上发生。 抑制肝葡萄糖生成的药物 双胍类药物 作用机制 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖 的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异 生的结果。 改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感 性，增加对葡萄糖的摄取和利用； 减轻体重
14、：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是 抑制食欲、减少能量摄取的结果 其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓 葡萄糖的吸收、改善血脂异常 适应症 2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选 对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用 在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强 降糖效应 1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用 ，减少胰岛素剂量； 在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖 波动性下降，有利于血糖的控制 二甲双胍禁忌症 糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺 部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手 术等应激情况。 妊娠期妇女；
15、年龄65岁；进食过少的患者。 有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。 由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用 于线粒体糖尿病患者。 二甲双胍在2型糖尿病治疗中的作用 控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症 增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平 降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用 减少碳水化合物吸收的药物 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分 子多糖的消化过程； 伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖 酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上 作用机制 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖 苷酶，延缓其将
16、淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖， 从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平 ，降低餐后血糖。 作用部位在小肠上段，持续约4-6小时。 对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接 作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒 性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 适应症 空腹血糖在6.1-7.8 mmolL-1 、餐后血糖升高 为主的患者，是单独使用AGI的最佳适应症 空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服 降糖药或胰岛素合用 治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2D的发生 副作用 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反 应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解 ，极少部患者出现可逆性肝功
