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1、第二篇 药物安全性评价试验的 设计与实施 第四章 试验设计的一般原则 第五章 一般毒理学研究 第六章 特殊毒理学研究 第七章 其它毒理学研究 第八章 各类药物毒性评价特点 第九章 结果的统计学处理 第四章 药物安全性评价试验 设计的一般原则 主要内容 第一节 前 言 第二节 药品注册分类与技术要求 第三节 临床研究对临床前评价的 需求及其局限性 第四节 药物安全性评价试验设计 的一般原则 第一节 前言 一、法规中药理毒理资料项目 1. 药效学研究 2. 一般药理研究 3. 急性毒性研究 4. 长期毒性研究 5. 过敏性、溶血性、局部刺激性等特殊安全性研究 6. 复方制剂多组分药效、毒性、药代相
2、互影响研究 7. 遗传毒性研究 8. 生殖毒性研究 9. 致癌性研究 10. 依赖性研究 11. 药代动力学研究（毒代动力学） 12. 免疫毒性研究（生物制品） 第一节 前言 二、要解决的问题二、要解决的问题 哪类药品需进行哪些研究或文献？哪类药品需进行哪些研究或文献？ 什么时候需哪些研究？什么时候需哪些研究？ 每项研究应如何设计？每项研究应如何设计？ 如何评价？如何评价？ 为什么？为什么？ 三、几个基本概念三、几个基本概念 新药研发与药物评价 毒理学研究与安全性评价毒理学研究与安全性评价 临床前研究与非临床安全性评价 提提 问问 课题负责人如何策划非临床课题负责人如何策划非临床 安全性研究？
3、安全性研究？ - - 项目、时机项目、时机 - - 设计、评价设计、评价 要钥匙（要钥匙（系统性思路系统性思路）还是）还是 要砖头？要砖头？ 第二节 药品注册分类 与技术要求 一、化学药品注册分类 1、未在国内外上市销售的药品 （1）通过合成或半合成的方法制成的原 料 药及其制剂 （2）天然物质中提取的或通过发酵提取 的 有效单体及其制剂 （3）用拆分、合成的方法首次制得的某 一 已知药物中的光学异构体及其制剂 （4）由已上市销售的多组份药物制备为 较 少组份的药物 （5）新的复方制剂 一、化学药品注册分类 2、改变给药途径且尚未在国内上市销售的药 品 3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售
4、 的 4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（ 或 金属元素），但不改变其药理作用的原料 药 及其制剂 5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改 变 给药途径的制剂 6、已有国家药品标准的原料药或者制剂 药品注册分类 二、技术要求特点 “”号增多的意义： 用文献替代（动物，或临床资料 -如已在国外上市销售但尚未在国 内上市销售的药品）。 二、技术要求特点 改给药途径制剂安全性要求增加 属注册分类2（改途径国内未上市）的新药，其 药理毒理研究所采用的给药途径应当与临床拟 用途径一致。必要时应当提供与原途径比较的 药代动力学试验或者相关的毒理研究资料(如局 部毒性试验或者重复给药毒性试验)。 属注
5、册分类3中“改途径已在境外上市”，主要 应当重视制剂中的辅料对药物吸收或者局部毒 性产生的影响，必要时提供其药代动力学试验 或者相关毒理研究资料。 二、技术要求特点 改盐技术要求增加 背 景：2001年改盐技术审评专题会 强调比较：应当提供与已上市销售药物比较的 药代动力学、主要药效学、一般药 理 学和急性毒性试验资料，以反映改 变 前后的差异。 必要时：还应当提供重复给药毒性和其他药 理 毒理研究资料。 二、技术要求特点 单一异构体技术要求增加 1，强调比较：应当报送消旋体与单一异构体比较 的药效学、药代动力学和毒理学(一般为急性毒 性，有时也为重复给药毒性，应根据立题依据 而定)研究资料或
6、者相关文献资料。 2，特殊考虑：在其消旋体安全范围较小、单一异 构体的非预期毒性(与药理作用无关)明显增加 时，还应当根据其临床疗程和剂量、适应症 、 以及用药人群等因素综合考虑，提供单一异构 体的重复给药毒性(一般为3个月以内)或者其他 毒理研究资料(如生殖毒性)。 二、技术要求特点 缓控释制剂的药代要求简化 速释、缓释、控释制剂应当同时提供 与普通制剂比较的单次或者多次给药 的动物药代动力学研究资料。 二、技术要求特点 生殖毒性增加了针对性： 对用于育龄人群的药物，应当根 据其适应症和新药特点(如避孕药、 性激素、性功能障碍治疗药、促精子 生成药、致突变试验阳性或者有细胞 毒作用的新药)报
7、送相应的生殖毒性 研究（共三段）资料。 二、技术要求特点 毒代动力学要求增加 属注册分类1的新药，可以在重复给 药毒性试验过程中进行毒代动力学研 究 。 第三节 临床研究对临床前评价 的需求及其局限性 临床研究所需的药理毒理研究信息 安全性方面： 预测其对人体的潜在毒性和安全范围： 重要毒性是否可早期监测，提示应进行那些临床监测。 安全性范围采用药效暴露量与急毒、长毒有毒暴露量间 范围来衡量 确定安全的人体临床试验的起始剂量 急毒LD10，ALT 确定给药方案及剂量递增方案的设计、估计人体MTD 长毒无明显影响剂量 临床试验是否进一步开展 要参考临床研究期间获得的非临床安全性试验结果； 并可能
8、因此要求进行其他非临床研究（如毒性量效关系 、可逆程度、毒理机制等） 。 临床研究所需的药理毒理研究信息 药效学和药代（毒代）： 药效研究（有效剂量、作用机理） 临床剂量设计方案、安全范围，药物相互作 用特点；对基于某作用机理的药品，有助确定 患者类型或遗传学特点 动物药代动力学（代谢特点、药代参数） I期临床药代研究，此后价值较小 动物毒代（暴露量参数） 临床研究的安全性警戒线。 二、新药利弊权衡探讨 （一）何谓“利”和“弊”： 利：药效（动物）或疗效（临床）； 弊：毒性（动物和人） 影响利弊大小判断的其他因素：病人顺应性、药品经济学等 （二）如何利弊权衡 原则：站在患者的立场上（伦理学角度
9、）进行评价，是否带 来不必要（不合理、不能接受）的危害；是否给患者带来更 大（或相当）的临床利益， 具体内容：两个层次 （1）根据适应证性质来看利弊大小； （2）与现有药比较（安全性为主） 二、新药利弊权衡探讨 （三）利弊权衡是一个系统工程，要具体情况具体分析 临床前的利弊权衡要很慎重 重点通过临床判断（尤其是比较安全性） 临床上多一个选择、二线用药 限定说明书内容（适应症范围） 经济学不是评价者的考虑 （四）利弊权衡的阶段性 1、临床前的有效性和安全性的 利弊权衡： 对于一个创新药而言，非临床安 全性研究，在决定其是否应进入临床 研究及如何选择用药人群的利弊权衡 中，起到了非常重要的作用。
10、但是，临床前的利（有效性）弊（安全性） 权衡要很慎重： 同类药和受试药的了解程度及优势（有效 性和安全性比较） 结合适应症背景（如疾病所损害的脏器） 判断毒性大小（安全范围）、性质和早期 可预测性 动物结果与人体相关性，同时注意判断的 量化（如毒代暴露量） 2、临床中有效性和安全性的利弊权衡 ： 国外经验： 国外大量临床否定的化合物的毒理原因 ： 企业自否： 严重全身毒性如肝脏毒性、神经毒性、 致癌性，尤其早期预测性差的毒性。 根据经验判断，与已有临床有效药物比 毒性更大，安全范围更小。 3、上市前有效性和安全性的利弊权衡： 内容：主要根据临床结果，必要时结合毒理 结果来权衡，决定是否上市。
11、权重： 疗效与临床安全性（利弊）大小的权衡； 结合致癌性、生殖毒性和遗传毒性结果综 合考虑，限定用药人群； 立题依据是否成立； 是否有其他优势如临床顺应性、稳定性等 。 （五）毒理研究的局限性 预测药物临床毒性能力和局限性研究进展 药品动物试验毒性与临床毒性一致性的研究 规模： 全球12个大制药公司、三方参加 目的： 客观、全面判断动物试验预测对重要人体毒性的预测能 力和不足 药物数量： 种类广泛(15类), 品种数量多达150个，221种重要临床 毒性 初步结果： 阳性一致率为70，非啮齿类单独的阳性一致 率为63，啮齿类的为43。 阳性一致率高的为血液学，胃肠道，心血管 ，最低为皮肤毒性（
12、包括局部刺激性、过敏） ，肝脏毒性的也偏低（仅52左右） 研究表明： 动物毒性试验预测主要临床毒性的重要性（ 与以前研究比较） 同时存在明显局限性：假阴性达30%；对某些 系统毒性的预见性较差 毒理评价与临床的重要不同 研究方案/种属动物人体 个体数量大量个体 个体年龄青年各个年龄段 个体健康状况健康不定 个体遗传背景同源异源 给药剂量从治疗量到中毒量治疗量 给药时间通常每日一次根据治疗需要 居住条件统一，最佳不定 营养统一，最佳不定 辅助治疗无经常 语言交流无广泛 病理组织学全面特例 毒理研究的局限性及对策 局限性 性质不一致，假阴性和假阳性 程度不一致， 敏感性可能不同 动物试验对哪些毒性
13、的预见性较差 （罕见疾病、与给药剂量和药理作用关系不明显的毒性； 肝脏毒性和免疫毒性等） 原因 种属差异（动物与动物，动物与人之间） 试验差异（试验条件、动物数、给药方案） 状态差异（动物与受试者，病人的个体差异） 研究手段差异（创新性与技术手段的差距） 毒理研究的局限性及对策 对策通过以下措施提高动物预测能力 注重比较毒理学研究 - 种属差异 加强毒性机理研究 - 种属差异 周密设计试验方案 - 实验和状态差异 采用新技术和手段 - 研究手段差异 全面认识毒理研究的局限性 必须重视： 从临床角度看重点内容为安全性-减小临床风险 以阳性一致率为重点 具体来看： 不同类别药物的预见性高低不同 不
14、同系统毒性的预见性差异较大 以发展观点来看： 预见性不断提高 临床与药理毒理的互动 第四节 药物安全性评价试验设计 的一般原则 非临床安全性研究非临床安全性研究临临 床床 研研 究究 能否进行 如何进行 非预期的 安全性问题 药理毒理技术评价思路 E本质：搭桥研究 E目的：临床 E特点：相关性与局限性 E原则和思路：尺度（具体意义） E主要对策 一、药理毒理评价的本质 搭桥研究和评价 从安全性和有效性角度在药学和 临床间合理搭建桥梁(过渡) 申报临床 预测临床研究的安全性和有效 性 申报生产 提供对临床应用有价值信息 二、药理毒理评价的目的 药效学评价 药效学（体内、体外） 目的 开发的合理性
15、和成功性 推测安全范围 临床剂量设计方案 适应症（如靶肿瘤）的类型或遗传学特点。 地位 可能很重要（提出安全性问题、帮助毒理评价） 。 但与IND能否被批准的相关性较小（重点考虑的安 全性评价）。 往往是企业内部的产品开发战略的内容。 我国与其他国家要求的不同 毒理学评价 初步目的 毒理试验本身（试验评价） 毒性反应（定性和定量） 剂量、时间、程度、症状、性质、靶器官以及损伤的可逆 性 安全剂量及安全范围 最终目的 向临床过渡（综合评价） 申报临床： 预测人临床用药时的可能毒性，以制定监测、防治措施 推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，进行利弊权衡 申报生产： 为说明书提供信息-尤其是那些无法在人体试验的动物结果 ，限制用药人群，帮助利弊权衡。 1 1，动物在何剂量动物在何剂量/ /暴露量下产生毒性暴露量下产生毒性 2 2，动物在何剂量，动物在何剂量/ /暴露量下不产生毒性暴露量下不产生毒性 3 3，动物模型的评价是否与人体的相关，动物模型的评价是否与人体的相关 4 4，毒性反应的表现和持续时间，毒性反应的表现和持续时间 5 5，单次与多次给药的结果是否不同，单次与多次给药的结果是否不同 6 6，毒性是否可逆，毒性是否可逆 7 7，毒性的靶器官，毒性的靶器官/ /系统系统 8 8，是否有毒性代谢产物，是否有毒性代谢产物 9 9，是否为该类药共有的毒性，是否为该类药共有的
