肌松药及拮抗药

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1、LOGO 神经肌肉阻滞药及拮抗 药 ywf808 第二军医大学东方肝胆外科医院第二军医大学东方肝胆外科医院 俞卫锋俞卫锋 肝肾功能障碍与肌松药 1 肌松药药代药效与肝肾功能2 新型肌松拮抗药 3新型非去极化肌松药 4 神经肌肉接头与肌松药1 神经肌肉的解剖和生理 神经-肌接头(neuromuscular junction)：神经突触(synapse) v 接头前膜 v 接头后膜 v 神经下间隙 ACh受体与神经肌肉接头 ACh受体与神经肌肉接头 非去极化肌松药分类非去极化肌松药分类( (结构结构) ) 甾体类: 罗库溴铵罗库溴铵, , 维库溴铵维库溴铵, , 潘库溴铵潘库溴铵, , 哌库溴铵哌

2、库溴铵 异喹啉: 箭毒箭毒, , 筒箭毒筒箭毒 苄异喹啉: 阿曲库铵阿曲库铵, , 顺阿曲库铵顺阿曲库铵， 米库氯铵米库氯铵, , 杜克库铵杜克库铵 结构及作用机制 v筒箭毒(Griffith and Johnson, 1942) v琥珀胆碱 (1906, 1949, 1951, Foldes 1952) v1951之前还有其它的一些肌松药 v作用机制* (Bovet,1951) Leptocurare, depolarizing; Pachycurare , non-depolarizing. * 没有其它的有关肌松药分子如何作用 于相应受体的理论 Lees AchR model for m

3、otor end-plate Pentameric, with clockwise, 2 receptive sites 通道的电压和时间控制闸门通道的电压和时间控制闸门 Conformational mechanism of action: Molecular shape determines potency and mechanism of action. C Lee: BJA 2001,87(5):755. C Lee: Pharmacol Ther 2003,98:143. 肌松药相互作用 两种非去极化肌松药先后使用的相互作用 为调整某种肌松药的作用时间而换用另一种肌松药 需待先使用的

4、肌松药经 3 5 个半衰期后才能表现出第二种 肌松药的时效特性 表现先给肌松药 时效特性 表现后给肌松药 时效特性 经先给肌松药 数个半衰期 肌松药相互作用 两种非去极化肌松药先后使用的相互作用 非去极化肌松药预注剂量后换用另一种非去极化肌松药 给予插管剂量后 l min 的插管条件比应用单种肌松药好 起效时间缩短，但作用时间延长 10%插管剂量肌松药 静脉麻醉药 中枢镇痛药 90%插管剂量另种肌松药 间隔 3 min 肌松药相互作用 协同肌松药效应的药物： 锂制剂、氨基糖甙类抗生素、万可霉素、速尿、奎尼丁 苯二氮卓类镇静药、吸入性全麻药、硝酸甘油、普鲁卡 因酰胺、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂，等

5、 增强肌松药效应的病理生理情况： 酸中毒、低钙、低钾、高镁、高龄及重症肌无力，等 在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时 应适当减少肌松药用量 肌松药相互作用 拮抗肌松药效应的药物： 卡马西平、苯妥因、皮质激素、麻黄碱、去甲肾上腺素 雷尼替丁、氨茶碱，等 减弱肌松药效应的病理生理情况： 碱中毒、高血钙、高血钾、低血镁、烧伤和妊娠，等 在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时 应适当增加肌松药用量 Aminosteroid 负荷剂量0.95mg/Kg 44%经尿排出，11% 由胆汁排出，约30小时 10蛋白结合率 1040代谢成3-OH 、17-OH、3,17-OH潘 库 3-OH潘库有一半活

6、性 解迷走效应 无组胺释放 2 代谢成3-OH、17-OH 、3,17-OH维库 3-OH维库有同等活性 10-25%由尿排出，30- 50%经胆汁排出 半衰期相对较短，清除 较快 中等时效 无解迷走及神经节阻滞 无组胺释放 3 对心血管系统无影响 快速起效 1.2mg/Kg剂量在 1min内达到良好的插 管条件 中等时效 经肝肾排泄 无活性代谢产物 PancuroniumVecuronium Rocuronium 1 Benzylisoquinolinium 中等时效 组胺释放是箭毒的1/3 经Hofmann清除与酯 酶水解 基本不依赖肝肾功能 代谢产物为N-甲基罂粟 碱 5 阿曲库胺的异构

7、体 效能是阿曲库胺3倍 无组胺释放 代谢产物为N-甲基罂 粟碱 中等时效 6 剂量相关性组胺释放 短效非去极化肌松药 2min内达到良好的 插管条件 15min内能逆转 无蓄积 AtracuriumCisatracurium Mivacurium 4 肝肾功能障碍与肌松药 1 肌松药药代药效与肝肾功能2 新型肌松拮抗药 3新型非去极化肌松药 4 神经肌肉接头与肌松药1 肌松药的体内代谢 肾脏肝脏 Hofmann 胆碱 酯酶 箭毒类 加拉碘铵 十烃溴铵 潘库溴铵 、哌库溴 铵 维库溴铵 罗库溴铵 阿曲库铵 顺式阿曲库铵 琥珀胆碱 米库氯铵 vOATP超级家族 vOAT家族 v钠离子/牛磺胆酸盐同

8、 向运转器 (NTCP) 肝肾药物和内源性化合物-转运？ 内源性 化合物 药物 分泌 q多药耐药蛋白 (Mdrs/MDRs) q多药耐药相关 蛋白 (Mrps/MRPs) 胆汁 尿液 摄取 肝肾 细胞 P450UGT 相反应相反应 相反应相反应 相代谢相代谢 血红素蛋白（P450） 黄素蛋白（NADPH细胞色素C还原酶） 磷脂（磷脂酰胆碱） 反应简式： RH（底物）+ NADPH + H+ + O2 ROH + NADP+ + H2O 细胞色素P450组成相反应 潘库溴铵潘库溴铵 、维库溴铵、维库溴铵 UGT同工酶相反应 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移 酶(UGTs)负责催化的葡萄糖 醛酸结合反应是

9、机体内重要 的相反应。 尿苷- 5-二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)为糖基供应体 OATPOATP家族家族相代谢相代谢 OTAP家族已有数十种成员 不同生物种类其类型可 能不同； 基因多态性可能导致不 同个体间的差异 其共同作用都是转运机 体内源性化合物及清除 外源性物质 罗库溴铵罗库溴铵 药物化学结构对肝肾代谢的影响 分子大小对药物在体 内代谢的影响 分子量90%90% 的部分从肾脏排泄的部分从肾脏排泄 肾功障碍 影响药代 药物的代谢会受到药物的代谢会受到 较小影响较小影响 维库溴铵维库溴铵20%20%30%30% 从肾脏排从肾脏排泄泄 阿曲库铵阿曲库铵10%10%40%40% 可经肾脏排泄

10、可经肾脏排泄 顺式阿库铵库则有约顺式阿库铵库则有约 16%16%经肾排泄经肾排泄 米库氯铵肾脏代谢不米库氯铵肾脏代谢不 足足5%5% 罗库溴铵则不足罗库溴铵则不足10%10% 。 肝肾功能障碍时药代的自我调节肝肾功能障碍时药代的自我调节 肝 肾肾 肾 药药代 肝 肝 肾 肝肾药代互补肝肾药代互补 肝 肾 肝肾对肌松药的药代互补肝肾对肌松药的药代互补 只是在肝功能只是在肝功能 障碍尚未引起肾障碍尚未引起肾 功能下降的前提功能下降的前提 下下 而且其代偿幅而且其代偿幅 度也是有限的度也是有限的 代谢产物的堆代谢产物的堆 积而改变了转运积而改变了转运 载体在不同器官载体在不同器官 的表达的表达 由于

11、内源性代由于内源性代 谢产物和许多药谢产物和许多药 物有同一转运载物有同一转运载 体体 正常情况下筒正常情况下筒 箭毒碱均经肾箭毒碱均经肾 排出，但在无排出，但在无 肾狗，胆汁中肾狗，胆汁中 排出的筒箭毒排出的筒箭毒 碱达给予的量碱达给予的量 的的34%34%。 肾代肝肾代肝肝代肾 肝肾功能障碍与肌松药 1 肌松药药代药效与肝肾功能2 新型肌松拮抗药 3 新型非去极化肌松药 4 神经肌肉接头与肌松药1 未来肌松药? 我们现在真正需要怎样的新型肌松药 超快速, 超短效 - 很需要! 短效 - already have? 中效 - already have! 长效 - already have 更

12、好肌松药初见端倪? 更好的甾体类? v非去极化氨基甾体类 ED95 0.75mg/kg 插管剂量 1.5mg/kg 起效时间 6090s 作用时间 10min 支气管痉挛21例（8例死亡 ） 2001年3月19日撤出美国 Rapacuronium SZ1677 瑞库溴铵 蜡哌库铵 更好的苄异喹啉类? v非去极化苄异喹啉 ED95 0. 19mg/kg 起效时间 6090s 作用时间 4.710.1min 副作用 2.5ED95 血浆化学水解 半胱氨酸结合 1020mg/kg Asymmetric GW280430A- Mixed benzyl/phenyl- tetrahydroisoquin

13、olinium Gantacurium AV430A 1. GW280430A (AV430A，GantacuriumGantacurium) ) 不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐 Gantacurium 临床研究进展 剂量1ED95(0.19mg/kg)时的起效与恢复(单次颤搐抑制) Gantacurium 剂量3ED95( (0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制) 最大效应为100NMB；峰值效应：55s，5恢复：4.5min；TOF90：10.5min Gantacurium Gantacurium (AV430A)的代谢途径 (1)血浆中化学碱性水解(PH敏感） (2)血浆中半胱

14、氨酸自由基反应(主要) 在苯甲基头部半胱氨酸取代氯离子以形成新的杂环，产生了一个 明显无活性的添加产物，这是肌松药失活的一种新的化学机制。 给予外源性的半胱氨酸能够显著加速拮抗作用，导致神经肌肉阻 滞作用在60-120sec内消失，这个反应可以在任何时间点进行。 Gantacurium v非去极化苄异喹啉 ED95 0. 05mg/kg 起效时间 60s 作用时间 40min 组胺释放 少 作用终止 半胱氨酸50mg/kg 12min CW002 或AV002 AV002 v Gantacurium的分子结构式 AV002的分子结构式 Gantacurium系列的基础化学结构式 可以通过调节A

15、V430A的部分分子结构研制新肌松药AV002 AV002 AV002与Gantacurium和罗库溴铵神经肌肉阻滞的比较 药物剂量 (mg/kg ) n起效时 间 (sse) 临床时效 (minse) 总时效 (minse) 25%-75% (minse) 5%-95% (minse) AV0020.151854419.11.230.52.25.60.313.81.3 Gantacuriu m 0.4034945.40.77.21.00.90.12.20.4 罗库溴铵0.40238530.73.851.16.410.22.224.23.5 AV002的效力大概相当于Gantacurium的三倍，效应持续时间 也比AV430A长三倍,同时起效快。 AV002 AV002: 组胺释放作用 AV002 (mg/kg)0.040.150.200.400.801.60 n10221215136 ED95 约倍数13.55102040 平均最大血压下降%1.15.47.313.420.723.2 平均最大心率减慢%0.31.11.22.74.36.8 AV002剂量与血流动力学变化 由此提示在猕猴心血管作用方面一个广泛的安全剂量范围。 并且BP的下降并不