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1、血液透析患者的血糖管理 江大附院 肾内科 背景 糖尿病成为ESRD常见原因 糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加 糖尿病透析患者预后比非糖尿病透析患者 差 如何改善糖尿病透析患者的预后？ Patient demographics ref: 2010 patients. “.” Zero values in this cell. USRDS 2013 ADR 糖尿病ESRD比例-江大附院 -截止2014年6月25日 糖尿病透析患者血糖控制复杂情况增加 糖尿病透析患者严格血糖控制 是否有利？ 血糖控制对糖尿病血透患者死亡率和合并 症的影响： 研究不充分 一些研究结果不一致 强化血糖控制的利弊 普通人
2、群研究 Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) 和 Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) studies的随访明确了 intensive vs. standard 血糖控制对于1型糖尿病患者可以减少微 血管并发症，心血管疾病 United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), 强化血糖治疗在2型糖尿病中可以减少微血 管并发症 强化血糖控制的利弊 最近，3项RCT研究ADVANCE, ACCORD, 以
3、 及 Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)旨在 检验2型糖尿病患者严格血糖控制对于大血管预后 的影响 Neither ADVANCE nor VADT showed an improvement in cardiovascular outcomes ACCORD研究, 包含了潜在心血管疾病的患者， 报告强化治疗心血管死亡风险增加 强化血糖控制的利弊 最近的研究资料，提示在那些明显潜在心 血管风险的糖尿病人群中，强化（正常化 ）血糖控制可能有害 透析患者有很高的心血管合并症和死亡率 透析患者的血糖控制的不确定性 强化血糖控制的利弊 强化血糖控制在心脑血管病
4、变、肾等其它 并发症有利 透析患者血糖控制情况如何？严格控制目 标是什么？严格控制有好处吗？如何控制 ？需要注意什么？ 有关糖尿病透析患者血糖控制和生存的研究 Semin. Dial. 27, 135145 (2014). 上述研究可能提示，中等水平的HbA1c范 围的糖尿病透析患者，可能生存率最好 更低目标的HbA1c水平可能加重透析患者 的死亡率（潜在的疾病和营养不良） 强化血糖控制的利弊 糖尿病透析患者最为合理的目标范围应该 限制在HbA1c 6% to 8% 或 7% to 9% 当HbA1c 6% and the potential implications of burnt-out
5、 diabetes以及低血 糖时，糖尿病透析患者死亡风险增加 强化血糖控制的利弊 2012KDOQI更新指南推荐的主要内容 一般糖尿病的治疗 推荐HbA1c目标7.0%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管 并发症。 不推荐低血糖风险的患者HbA1c7%。 血脂异常的治疗 推荐使用降低LDL-C的药物(如他汀或他汀联合贝特类药物)来降低 糖尿病和CKD患者的主要动脉粥样硬化事件，其中包括接受肾移 植的患者 不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀治疗 血压正常糖尿病患者蛋白尿的治疗 对血压正常无蛋白尿的糖尿病患者不推荐ACEI或ARB药物。 建议血压正常且尿蛋白水平30mg/g的糖尿病患者使用A
6、CEI或 ARB药物 透析患者血糖控制时考虑的问题 严格血糖控制是否有好处？或有必要？ 肾衰竭时血糖稳态的变化 肾功能衰竭和降糖药物的相互影响增加血 糖稳定的复杂性 长期血糖控制情况的监测评价指标？ 注意糖尿病自发缓解现象-“burn-out diabetes ” 低血糖和“Burnt-Out Diabetes”现象 糖尿病透析患者，经常观察到不需要降糖 药物治疗，自发性高血糖缓解以及 HbA1c 水平正常化， 称为“Burnt-Out Diabetes” 低血糖和“Burnt-Out Diabetes”现象 Burnt-Out Diabetes 的机制 透析患者营养不良，蛋白质能量消耗，糖
7、尿病胃轻瘫等并发症常 内源性胰岛素清除及降解减少，胰岛素半 衰期延长 肾功能障碍时，肝脏胰岛素清除减少透析 开始后改善胰岛素抵抗 肾脏糖异生减少 一些尿毒症毒物蓄积有降糖作用 透析患者血糖控制的监测 每天空腹的指尖血糖检查、果糖胺（ fructosamine）-糖基化白蛋白比HbA1C对 于评估糖尿病患者血糖控制情况更精确。 尤其是CKD5D合并贫血的患者（Hb10g/L ）。尽管检测HbA1c的方法尤其是HPLC的 改进可以消除此种偏差，但实践中应用较 难。 Burn-out diabetes的认识 与其认为其是有利的，不如认为其是ESRD 的并发症 依据： 血糖控制正常的透析患者有更多低血
8、糖 最低的HbA1C患者有更多的低血糖次数，预后 最差 Haemodialysis-associated hyperglycaemia Ther. Apher. Dial. 11, 288295 (2007). 含糖透析液的应用 1960s含糖透析液是容量渗透清除的主要方法， 透析液糖浓度99.9mmol/L 静水压力超滤应用后，透析液中糖浓度显著下降 ，很多透析中心使用无糖透析液 开始的争论： 无糖透析液可能导致低血糖，增加氨基酸丢失，可能 导致分解状态 含糖透析液可能增加高脂血症风险，透析液污染，增 加费用 含糖透析液的应用 直到1990s早期，多数国家使用无糖透析液 透析效率不断增加，透
9、析导致的中重度低 血糖事件增加（有症状或无症状），透析 相关低血糖增加不良预后 葡糖糖浓度 5.55 mmol/l 和 11.1 mmol/l （ 逐步不用）的透析液很多国家应用 在日本，葡萄糖浓度5.55 mmol/l的透析液 最常用，但 6.94 mmol/l 和8.33 mmol/l在增 加 加拿大应用的含糖透析液 麦吉尔大学卫生中心 皇家维多利亚医院 2015年1月 各种血糖监测方法的比较 AJKD 52: 766777, 2008. 透析患者HbA1C的再评价 透析患者HbA1C的测定意义需要重新评价 HbA1c is formed by a nonenzymatic reactio
10、n between glucose and hemoglobins beta chain 糖基化速率受到多重因素影响： 尿毒症状态 酸中毒状态 贫血 红细胞寿命缩短 红细胞生成加速（ESAs使用） 输血等 透析患者HbA1C的再评价 HbA1C认为可能低估了血液透析患者的血 糖控制 建议使用血红蛋白浓度和EPO剂量进行校 正HbA1C HbA1C还是透析患者血糖控制评价的一个 合理有用的指标-反应近23月血糖控制 果糖胺（fructosamine） 果糖胺是评估近期（7-14天）血糖控制的指标， 是测量非酶促糖基化血清蛋白形成的ketoamines 果糖胺-糖基化血清蛋白比HbA1C对于评估糖
11、尿病 透析患者血糖控制情况更精确 建议选用FA作为糖尿病透析患者血糖控制监测指 标-反应近23周血糖控制 注意点： 同样ESRD时FA可能存在不可靠 临床未常规开展，缺乏确定的参考范围 糖化白蛋白 糖化白蛋白由葡萄糖和白蛋白非酶促反应形成 可能是更为精确的指标 问题： 血糖控制治疗的糖基化白蛋白的靶目标值多少？ 什么分期CKD DM患者使用GA替代HbA1C？ 在腹透DM患者（体内高白蛋白转运状态）及大量蛋白 尿的非少尿型透析DM患者不精确 降糖药物治疗的应用注意事项 胰岛素制剂 非胰岛素制剂 双胍类 磺脲类 TZDs 氯茴苯酸类 DPP-4抑制剂类 GLP-1拟似物类（注射药物） Alpha
12、-葡萄糖苷酶抑制剂类 钠-糖协同转运蛋白抑制剂类 胰岛素制剂 剂量个体化调整 不同制剂治疗的方案 注意低血糖反应 胰岛素的不良反应-体重增加、大血管病变 加重可能 胰岛素制剂 Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S22-S38. 胰岛素和非胰岛素制剂 非胰岛素制剂 部分药物在肾功能损害时禁用 部分药物需要调整剂量 部分药物不需调整剂量 需要熟悉每种药物的药代学-药效学特点 需要谨慎监测药物相关的治疗作用 磺脲类 第一代磺脲类药物不用 新的二代磺脲类药物， 短效的 glipizide 格列吡嗪 是透析患者的优选药物（大部分药物肝脏代谢， 代谢产物没有活性或活性较弱），和其他药物
13、相 比低血糖风险较低 (e.g., glyburide格列苯脲, glimepiride格列美脲) Meglitinides 氯茴苯酸类 irepaglinide瑞格列奈 nateglinide那格列奈 Meglitinides 氯茴苯酸类 瑞格列奈 透析患者的优选药物（全部肝脏 代谢，代谢产物无活性或活性低） 低血糖风险低 双胍类 二甲双胍：eGFR 45ml/min/1.73m2禁用 噻唑烷二酮类 Thiazolidinediones (TZDs) 结合(PPAR-c) 受体改善外周胰岛素敏感性以及抑 制肝脏糖原 异生 Rosiglitazone（罗格列酮），pioglitazone（吡格
14、 列酮） 肝脏代谢，原药和代谢产物均不经肾脏排泄 不良事件：水钠潴留、心功能不全、骨质疏松和 骨折风险 可能有益：调脂（升高HDL，减少内脏脂肪）， 抗炎等 Thiazolidinediones (TZDs) （透析患者使用时注意） 种类不同，结果不同（罗格列酮死亡风险 高？） 心功能不全（充血性心衰，NY分级34级 以上患者建议禁用） 可能的影响（骨质疏松、骨折风险增加， CKD-MBD） 美国食品药品监督管理局(FDA)和欧洲药品 管理局建议在心功能不全和严重骨质疏松 患者慎用，已限制其使用 Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors (二肽基肽酶抑制剂，DPP-4
15、 inhibitors) 肠促胰岛素系统复合物 Linagliptin（利格列汀）, sitagliptin（西格列汀）, saxagliptin （沙格列汀） DPP-4 是各种类型细胞表面表达的一种酶，能够 灭活胰高糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1 (GLP-1)）, GLP-1是肠促胰岛素激素，可以刺激 葡萄糖依赖的胰岛素分泌 通过增加GLP-1活性，DPP-4抑制剂可以促进胰 岛素释放，降低餐后血糖水平 胰高血糖素样肽（GLP-1） 促进胰岛素分泌，减少胰高糖素分泌，延迟胃排 空，促进早饱感，减轻体重 Exenatide（艾塞那肽）注射用，肾脏排泄药物， 不建议在eGFR30 ml/min/1.73 m2患者中使用 Liraglutide（利拉鲁肽） 仅可用于CKDl2期患 者，在中度肾功能损害患者中的治疗经验有限， 不推荐用于包括ESRD患者在内的重度肾功能损 害患者 Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors Linagliptin （利格列汀）很少部分通过尿液 排泄，但透析患者应用研究较少 Sitagliptin （西格列汀）大部分通过尿液排 泄，透析患者推荐剂量为每天25mg口服
