《细胞生物学--第十二章：(3)细胞分化与基因表达调控.》由会员分享，可在线阅读，更多相关《细胞生物学--第十二章：(3)细胞分化与基因表达调控.（49页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第三节第三节 真核基因表达调控真核基因表达调控 背景情况（背景情况（overviewoverview）： 关键问题：细胞分化和个体发育中基因组选择性表达的关键问题：细胞分化和个体发育中基因组选择性表达的 时空性；分子事件？机制？如何协调？环境因子的作用？时空性；分子事件？机制？如何协调？环境因子的作用？ 基因组的全能性基因组的全能性 细胞的多潜能性细胞的多潜能性 细胞的专门化细胞的专门化 ( (totipotencytotipotency) () (pluripotencypluripotency) (specialization) (specialization) 真核细胞基真核细胞基 因组
2、全能性因组全能性 的实验证据的实验证据 真核细胞基因组的复杂性：真核细胞基因组的复杂性： human genome: human genome: 约约3030亿亿 bpbp DNA DNA；包含约包含约3 3万个基因；万个基因；9595 的非编码的非编码DNADNA序列（功能？）；序列（功能？）； 一生合成总蛋白质的种类约一生合成总蛋白质的种类约1010万种，但在一个典型的分化万种，但在一个典型的分化 细胞中合成约细胞中合成约 5000 5000 种蛋白质；如何调控？种蛋白质；如何调控？ 人类基因组计划（人类基因组计划（HGPHGP） 功能基因组学：基因及其产物功能基因组学：基因及其产物 （蛋
3、白质）的功能；蛋白组学（蛋白质）的功能；蛋白组学 (proteomics)(proteomics)。 不同组织器官不同组织器官 中表达不同的中表达不同的 蛋白质组蛋白质组 （2D2D -gel-gel） 从从DNADNA到蛋白质的可能的调控步骤到蛋白质的可能的调控步骤 真核细胞基因表达的不同调控水平示意图 主要调控水平：主要调控水平： * *转录水平调控（转录水平调控（transcriptional controltranscriptional control） * *转录后水平调控（转录后水平调控（post-transcriptional controlpost-transcriptiona
4、l control） RNARNA加工水平调控（加工水平调控（RNA processing controlRNA processing control） 翻译水平调控（翻译水平调控（translational controltranslational control） 蛋白质的翻译后修饰（蛋白质的翻译后修饰（post-translational modificationpost-translational modification） 一、一、转录水平的调控转录水平的调控 基本概念基本概念： 事件：事件：DNA/protein, protein/protein DNA/protein, prot
5、ein/protein 相互作用；相互作用； 顺式作用元件（顺式作用元件（ciscis-acting element-acting element）：）：与转录调控蛋白特异与转录调控蛋白特异 结合的结合的DNADNA序列；序列； 反式作用因子（反式作用因子（trans-acting factortrans-acting factor）：）：与特定与特定DNADNA序列结序列结 合的调控蛋白因子；合的调控蛋白因子； “ “模体模体” ”结构（结构（motifmotif）：）：蛋白质中的小结构域，由一小段保蛋白质中的小结构域，由一小段保 守的氨基酸构成，用以识别特定的守的氨基酸构成，用以识别特定的
6、DNADNA序列或其他蛋白质；序列或其他蛋白质； e.g., helix-turn-helix, zinc-finger, -sheet, e.g., helix-turn-helix, zinc-finger, -sheet, leucinleucin-zip, etc.-zip, etc. 共有序列（共有序列（consensus sequenceconsensus sequence）：）：DNADNA中一小段保守序列中一小段保守序列 （有时也指蛋白质中的氨基酸序列），能够被特定的蛋白结构（有时也指蛋白质中的氨基酸序列），能够被特定的蛋白结构 域所识别，在转录起始调控中起重要作用；域所识别，
7、在转录起始调控中起重要作用；e.g., TATA-box, e.g., TATA-box, CAAT-box, GC-box, etc.CAAT-box, GC-box, etc. 通用转录因子（通用转录因子（general transcription factorgeneral transcription factor）：）：与核心启动与核心启动 子元件相结合（如子元件相结合（如TATA-boxTATA-box），），启动转录；启动转录； 特异转录因子（特异转录因子（specific transcription factorspecific transcription factor）：）：与
8、基因的特与基因的特 异调控元件相结合，起调节作用（促进或阻抑）；异调控元件相结合，起调节作用（促进或阻抑）； （一）、转录的激活（一）、转录的激活（transcriptional activationtranscriptional activation） 1 1，转录的起始转录的起始 涉及一系列的涉及一系列的 DNA/protein, protein/protein DNA/protein, protein/protein 相互作用；转相互作用；转 录起始复合体（录起始复合体（pre-initiation complexpre-initiation complex）的形成，的形成，etc.et
9、c. RNA polymerase II (side cutway) Aaron Klug, 2001, Science, 292:1844-46 真核基因的结构真核基因的结构 2 2，激活因子（，激活因子（activatoractivator）和辅激活因子（和辅激活因子（co-activatorco-activator） 特异性的转录因子，能在特异性的转录因子，能在DNADNA序列上形成复合体，激活转序列上形成复合体，激活转 录；录；e.g., e.g., 肾上腺（糖）皮质激素的作用：肾上腺（糖）皮质激素的作用：glucocorticoid/GREglucocorticoid/GRE 辅激活
10、因子在特定的辅激活因子在特定的DNADNA元件上形成复合体，激活转录元件上形成复合体，激活转录 转录因子（通用转录因子和特异转录因子）的功能结构域：转录因子（通用转录因子和特异转录因子）的功能结构域： - DNA- DNA结合结构域（结合结构域（DNA-binding domainDNA-binding domain）：）：与基因的与基因的 调控区域的特定调控区域的特定DNADNA序列识别并结合序列识别并结合 - - 激活结构域（激活结构域（activation domainactivation domain）：）：招募其他激活因子招募其他激活因子 和蛋白质，共同启动或激活转录和蛋白质，共同启
11、动或激活转录 真核基因转录的调控（真核基因转录的调控（gene control regionsgene control regions） 3 3，基因远端的调控元件，基因远端的调控元件 增强子（增强子（enhancerenhancer） 特点：特点： 距离基因的起始点较远距离基因的起始点较远 位置不定：上游、下游、内含子内部位置不定：上游、下游、内含子内部 方向性：正反方向均有作用方向性：正反方向均有作用 作用机制：作用机制： 间隔间隔 DNA DNA 可以形成环状可以形成环状 通过与通过与 enhancer enhancer 结合的特异因子起作用结合的特异因子起作用 染色质构型的改变（重塑）
12、染色质构型的改变（重塑） 基因远端的增强子促进转录复合体的装配基因远端的增强子促进转录复合体的装配 转录激活机制的模型 （二）、转录的阻抑（二）、转录的阻抑（transcriptional repressiontranscriptional repression） 1 1，顺式作用元件反式作用因子顺式作用元件反式作用因子 阻抑物（阻抑物（repressorrepressor）：）：负调控的特异性转录因子负调控的特异性转录因子 沉默子（沉默子（silencersilencer）：）：负调控的负调控的 DNA DNA 元件元件 作用机制：作用机制： 阻抑转录起始复合体的组装（与通用转录因子作用）阻
13、抑转录起始复合体的组装（与通用转录因子作用） 与转录激活因子竞争结合与转录激活因子竞争结合 DNADNA 与转录激活因子相互作用，影响其活性与转录激活因子相互作用，影响其活性 改变染色质构型（招募重塑复合体、组蛋白修饰酶）改变染色质构型（招募重塑复合体、组蛋白修饰酶） 阻抑因子（阻抑因子（ repressorrepressor）抑抑 制基因转录的制基因转录的 可能机制可能机制 （三）、基因转录的表观遗传调控（三）、基因转录的表观遗传调控（epigenetic controlepigenetic control） 基本概念基本概念： 最近的研究已证实，最近的研究已证实，基因组功能的正常行使，不仅
14、依赖于基因组功能的正常行使，不仅依赖于 DNA DNA 序列序列中的遗传信息，还受到基因组中的中的遗传信息，还受到基因组中的其他信息其他信息的调控的调控 。 通过改变通过改变 DNA DNA 和染色质结构来调控基因的转录。主要通和染色质结构来调控基因的转录。主要通 过对过对 DNA DNA 和和/ /或组蛋白或组蛋白的共价修饰来实现。的共价修饰来实现。 修饰方式修饰方式： DNADNA：DNA DNA 甲基化修饰甲基化修饰 (DNA methylation) (DNA methylation) ； 核小体：组蛋白共价修饰核小体：组蛋白共价修饰 (histone modifications)(h
15、istone modifications)； 染色质：结构的调整，染色质重塑染色质：结构的调整，染色质重塑 (chromatin remodeling)(chromatin remodeling)； 形成了一门新兴的学科形成了一门新兴的学科 “ “表观遗传学表观遗传学” ”（epigeneticsepigenetics）。 1 1，DNADNA甲基化（甲基化（DNA methylationDNA methylation） CG CG 岛（岛（CpGCpG island island）：）：基因组基因组 DNA DNA 中富含中富含 GC GC 碱基的区域，碱基的区域， 其中一些对称序列中的其中一些对称序列中的 CG CG 二核苷酸的胞嘧啶（二核苷酸的胞嘧啶（C C） 常被甲基化修饰；与基因的沉默有关。常被甲基化修饰；与基因的沉默有关。 DNA DNA 甲基转移酶（甲基转移酶（DNA methyltransferase, DNMTDNA methyltransferase, DNMT） 维持性维持性 DNMTDNMT（maintenance DNMTmaintenance DNMT）：）：
