《肾内科基因组学与个体化用药》由会员分享，可在线阅读，更多相关《肾内科基因组学与个体化用药（28页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、药物基因组学与个体化给药 药物基因组学的定义 基因多态性与药物作用相关性 肾内科常用药物的基因位点解读 基因检测注意事项 主要内容 影响体内药物处置和药效的遗传和非遗传因素 “病”的深度特征“药”的高度精准性 药物基因组学 ( Pharmacogenomics, PGx) : 研究DNA如何影响药物反应 = 药理学 + 基因组学, 目标: 发现影响药物反应的易感基因 根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量 改变传统用药模式 几个概念 吸收 - 慢 - 快 受体 - 缺失 - 丰富 代谢 - 慢速 - 中等 - 快速 - 超快速 排泄 - 缓慢 - 正常 药物体内过程) 吸收 药物代谢酶
2、 药物转运 分布 药物转运 代谢 药物代谢酶 排泄 药物转运 约59%的药物不良反应与遗传相关 基因多态性和药物作用相关性 药物代谢酶 相代谢酶 CYP2D6、2C19、2C9、3A4、3A5 等 相代谢酶 UDP-葡萄糖醛酸转移酶 N-乙酰转移酶等 药物转运体 P-糖蛋白 药物靶点（受体等） -肾上腺素受体 血管紧张素型受体等 人类白血球抗原HLA-B 药物基因组学 患 者 药 物 选对药，选对人，用对量 降压药 药物分类药物名称 相关基因位点参考值基因型疗效副作用 利尿剂类氢氯噻嗪 呋塞米 托拉塞米 布美他尼 ADD1rs4961GT T/T 增强 G/T 增强 G/G 正常 钙离子拮 抗
3、剂 维拉帕米 CACNA1C rs1051375GAG/G 正常 G/A 正常 A/A 增强 硝苯地平 CYP3A5rs776746CTT/T 减弱 T/C 减弱 C/C 正常 受体阻滞 剂 阿替洛尔 CACNA1C rs1051375GA G/G 增强 G/A 正常 A/A 正常 美托洛尔 卡维地洛 ADRB1rs1801253GC G/G 正常 G/C 正常 C/C 增强 CYP2D6rs1065852GA G/G 正常 G/A 增强 A/A 增强 药物分类 药物名称 相关基因位点参考值基因型疗效副作用 血管紧 张素 受体拮 抗剂 洛沙坦 缬沙坦 奥美沙坦 CYP2C9rs1057910
4、AC A/A 正常 A/C 减弱 C/C 减弱 SLCO1B1rs4149056 TC T/T 正常 T/C 增强 C/C 增强 血管紧 张素I转 化酶抑 制剂 依那普利 福辛普利 赖诺 普利 卡托普利 替莫普利 ACErs4646994 D/D 增强正常 I/D 正常正常 I/I 正常增强 降压药 患者，男，65岁 ，诊断：高血压 病 药物治疗： 硝苯地平缓释片 20mg po bid 药物分类 药物名称相关基因位点参考值基因型疗效副作用 他汀类辛伐他汀 普伐他汀 阿托伐他汀 SLCO1B1rs4149056TC T/T 正常 T/C 增强 C/C 增强 APOErs429358 rs741
5、2 TC、 CT T/T-C/C 正常 T/C-T/C 增强 T/T-T/T 增强 T/T-T/C 增强 T/C-C/C 减弱 C/C-C/C 减弱 HMGCRrs17671591CT C/C 正常 T/C 增强 T/T 增强 贝特类非诺贝特 APOErs429358 rs7412 TC、 CT T/T-C/C 正常 T/C-T/C 增强 T/T-T/T 增强 T/T-T/C 增强 T/C-C/C 减弱 C/C-C/C 减弱 降脂药 药物 SLCO1B1 c.521TT (mg/天) SLCO1B1 c.521TC (mg/天) SLCO1B1 c.521CC (mg/天) 正常剂量范围 (m
6、g/天) 辛伐他汀 8040205-80 匹伐他汀 4211-4 阿托伐他汀 80402010-80 SLCO1B1 521TC基因型与最大用药剂量的关系 他汀类药物的严重不良反应包括肝功能下降和横纹肌溶解症等 ，携带521C等位基因的患者应用辛伐他汀、西立伐他汀时肌病 的发生风险显著增加。为降低他汀类药物严重不良反应的发生风 险，建议临床上根据SLCO1B1基因型选择他汀类药物进行治 疗。 *药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)， 国家卫生计生委 氯吡格雷一种新型的血小板聚集抑制剂，抗凝血作 用，广泛应用于心血管疾病的防治，以其卓越的安 全性和有效性很快风靡全球。 氯吡格雷作为前
7、体药，代谢受肝药酶CYP2C19基因 调控。 氯吡格雷 氯吡格雷CYP2C19 基因型图示备注代谢速度 中国人频率 (n=200) *1/*1EM强代谢42.4% *1/*2 IM中等代谢 43.4% *1/*3 *2/*2 PM弱代谢 14.2% *3/*3 *2/*3 CYP2C19基因指导氯吡格雷个体化用药 个体化用药 基 因 检 测 分 型 强代谢者 中等代谢者 弱代谢者 CYP2C19 *1/*1 CYP2C19 *1/*2 * 1/*3 CYP2C19 *2/*2 *2/*3 *3/*3 标准剂量 增加氯吡格雷剂量或 换用替格瑞洛等其他 抗血小板药物 换药 PS：美国FDA强烈建议
8、患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型 氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读，2015 超快代谢型 他克莫司代谢相关基因位点 w他克莫司主要在肝脏和肠粘膜被CYP3A酶系代谢， 其 中CYP3A5在他克莫司的代谢中起重要作用，其活性降 低可导致他克莫司的血药浓度升高，不良反应增加。 wCYP3A5*1/*3 的酶功能缺失一半，CYP3A5*3/*3 的 酶功能完全丧失。 wCPIC指南建议携带CYP3A5*3/*3基因型的患者减少他 克莫司的用药剂量，以避免发生药物不良反应。 20 基于中国人群的他克莫司用药剂量计算公式*： 他克莫司稳定剂量= 5.409 2.584*CYP
9、3A5GGa 1.732*CYP3A5GAb +0.279* ABCB1C 1236Tc+ 0.205*ABCB1G2677Td-0.163*donor typee- 0.149*CCBf - 0.140 * infectiong -0.197* Hypertensionh 相关因素：基因型、移植类型、是否合并使用钙通 道阻滞剂、是否感染、是否高血压 他克莫司 *药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)， 国家卫生计生委 他克莫司 别嘌呤醇 痛风发作间期、慢性期控制高尿酸血症 多形糜烂性红斑（SJS） 中毒性皮肤溶解坏死（TEN） SJS/TEN严重的药疹，死亡率达30-40% HLA
10、-B*5801基因变异 HLA-B*5801与别嘌呤醇 药药物名 称 检测检测 基因检测结检测结 果结结果判读读药药物疗疗效指导导意见见 别嘌呤 醇 HLA-B *X/*X阴性 产生严重皮肤不良反应 的风险正常 可正常服用别嘌 呤醇 *5801/*X阳性 产生严重皮肤不良反应 的风险显 著增加 不建议服用，可 改用其他药物替 代治疗 *5801/*5801 阳性 产生严重皮肤不良反应 的风险显 著增加 不建议服用，可 改用其他药物替 代治疗 别嘌呤醇 l填写四联单，完整填写患者基本信息，勾选检测项 目，计算为位点总数。 l医嘱“脱氧核糖核酸测序” l采血：外周静脉血23 ml并置于紫帽采血管中， 将采血管轻轻颠倒混匀数次以确保充分抗凝，避免 溶血。 l保存：低温 基因检测送检注意事项 不同的人群对同一种药物的反应差异 在基因水平上科学的预测这种差异，以指导临床正 确和安全的用药 运用基因组多态性为创新药物提供更合理的理论支 持，减少用药风险 为临床药物治疗的高效和安全提供遗传密码的指南 小结：药物基因组学所要解答的问题 谢谢聆听
