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1、,分子核医学,执教教师：XXX,概述,我国核医学发展史 第一阶段:开创时期(1956-1957) 办培训班 成立首个同位素研究室 第二阶段:推广时期(1958-1971) 临床应用 生产国产核素 第三阶段:提高时期(1972-迄今) 1972“全国原子医学专题经验交流会” 独立的核医学科,年代初: 提出分子影像学、分子核医学、核分子影像学等新概念 年: 美国能源部于主持召开了一次分子核医学学术研讨会。 年: 美国核医学杂志发表了“分子核医学增刊”。 年月: 美国分子影像学学会成立,分子影像学是分子生物学和现代影像学相结合的产物，是目前最高层次的显像技术。 它综合了数学、计算机学、物理学、化学、
2、生物化学、细胞学、分子生物学、临床医学和现代药学的最新成果，能高灵敏度和高特异性地反映活体器官、组织和细胞在分子水平的生理情况和病理变化结果，达到无创性、动态性、功能性和代谢性显像的目的。,核分子影像学(核医学分子影像学)是目前最成熟的分子影像技术，具有灵敏度高、可定量、以及动物实验结果直接推及至临床等优点。 按研究领域不同，可分为临床研究、基础研究和新药研究三大分支。,在临床研究中，主要应用核分子探针对肿瘤和神经系统等疾病进行分子水平的诊断和研究。 在基础研究中应用广泛，如评价内源性基因或整入基因的转录与翻译；评价底物的合成、代谢与转运；评价细胞间配体受体反应等。 在药物研究中，为各种新药研
3、究提供了一个崭新的技术平台。能直接在活体实验动物或动物模型上对药物分子进行动态、连续、重复地观察。,第一节 分子核医学的 理论基础和技术支持,分子识别是分子与分子之间的选择性相互作用,是普遍的生物学现象。 分子核医学的理论基础是分子识别理论。,一、分子识别论和靶分子,、受体与配体的分子识别 受体研究涉及到细胞之间、细胞与其它分子之间的识别、信息传导及细胞生理或病理反应等基本的生命现象。 、抗原与抗体的分子识别 抗原分子表面的抗原决定簇与抗体分子的可变区的抗原结合部位.,、酶与底物的分子识别 酶是一类具有分子识别功能的蛋白质，它与底物的作用具有专一性。 底物分子只能结合在酶活性中心的特异的结合部
4、位才能发生作用。 一个酶分子可与多个底物作用，放大信号，利于检测及其微量的酶。 多位于胞内（金属蛋白酶位于胞外），需要能快速扩散或转运机制（与受体不同）。,、特异蛋白之间的分子识别 体内某些蛋白质与蛋白质之间有特定的结合能力。如甲状腺素与甲状腺结合球蛋白、生物素和亲和素的特异结合等。,、核苷酸链之间的分子识别 单链反义核糖核酸（）与细胞质内的，反义脱氧核糖核酸（）与靶基因链的互补链的结合等。 、蛋白质与核酸分子的分子识别 如某些激素可与细胞核内的受体结合，形成激素受体复合物，通过特异的序列激素反应元件识别、结合基因调控序列，最终达到调节转录的目的。,分子生物学的发展揭示了疾病与分子的关系及基本
5、原理. 分子靶向（molecular targeting）：显像或治疗药物通过与在疾病状态下明显高表达或缺失的靶分子的相互作用而特异性浓集。 与传统示踪剂的区别：反映的不是几个基因产物的相互作用，或非特异性的屏障作用,如扩散、膜通透性等。,二、核探测仪,核仪器的发展拓展了应用核素，使标记生物标记分子成为可能。,、单光子发射计算机断层显像（） 是核医学使用最广的有效手段。全世界已超过一万台，我国有多台。 新技术提高影像技术的灵敏度、精确性和准确性，提高了临床诊治的图像质量。,、正电子断层显像（） 是目前核分子影像学最先进的核显像设备。 的放射性探测效率、空间分辨率、探测灵敏度、均匀度、对比度和重
6、复性等各项仪器指标都明显优于，可定量地得到体内生化代谢和功能变化的核分子影像图。,PET原理示意图,高能正电子成像实际上是正负电子对湮灭辐射时，产生了一对方向相反，能量相同（）的光子。,PET显像的特点,(1)正电子核素(11C、13N、15O、18F)标记人体的生理物质(糖、氨基酸和脂肪等）可在不影响内环境平衡的生理条件下，获得某一正常组织或病灶的活体生理参数，藉此显示的形态和功能参数，较解剖结构现象更深入更全面更早期地发现病变。,(2)应用光子准直和符合探测技术，提供了很好的空间定位，大大提高了探测灵敏度。其灵敏度比MRI高，比SPECT高10-100倍；改善了分辨率(可达4mm)，可检出
7、1cm大小的病灶，图象清晰，诊断准确率高。,(3)能从一定体积的组织快速获得35(或更多)层面的断层图象(CT、MRI均无法办到)，且可获得全身各方向的断层图象，使临床医生能一目了然地看到疾病全身状况，它对肿瘤转移和复发的诊断尤为有利。,(4)由于它采用两个互成180的探测器进行探测，以及子光能量高，不易吸收，故湮没辐射的位置深度对测量结果无明显影响，并可以得到极正确的衰减校正，它可用实测数和经衰减校正后的真实数进行三维分布的“绝对”定量分析(精度10)，远优于SPECT。 (5)正电子核素为超短半衰期核素，适合于快速动态研究。,PET的临床应用,PET从分子水平诊断许多疾病，可以更早期、准确
8、、定量、客观，特别适用于肿瘤、冠心病和脑部疾患。 PET能够在体外无创伤地“看到”生命的现象； PET可揭示人脑的奥秘。 PET将可能介入中药作用机理、经络本质的探讨。,几种常用的PET示踪剂,18FFDG,血浆 组织 FDG FDG FDG-6-P 葡萄糖 葡萄糖 G-6-P H2OCO2,、微型正电子显像（或） 显著改善空间分辨率，大大降低造价，把技术的应用从对病人的临床诊断推广到对小动物的科学实验。 、融合探测仪（PETCT） 将解剖图像、功能图像和代谢图像融合在一起，为临床医学提供了一个更为实用的新领域。,PET-CT 将PET功能分子成像技术与CT成像技术有机地结合在一起。 优势：通
9、过一次扫描既能够获得人体全身CT的解剖图像，同时又能够获得全身PET的功能代谢图像，实现了对疾病的早期诊断、性质判断、精准定位及疗效评价等。 适用范围很广，尤其在肿瘤的定位和分期（90）、脑部疾病（2）与心脏病（8）方面效果最佳。,三、分子核医学的特点,1.分子核医学不再从器官定向的角度，即从大小、形态结构和功能的角度去认识疾病，而是从问题定向即从生理、生化的角度，并深入至分子水平去认识疾病，回答的是有关细胞信号转导、基因表达、生化代谢等方面的问题。,2. 通过利用特定的放射性示踪剂，分子核医学可为我们提供一个观察体内特定病变部位生化过程变化的窗口。通过这个窗口，可将某种生化过程变化为表型的疾
10、病与相应的基因水平联系起来，从而使我们对疾病的认识、诊断和治疗提高到一个新的水平。,第二节 分子核医学中的放射性药物,核分子探针是决定核分子影像成功的关键。它由放射性核素和配基（被标记的特定化合物）两个部分组成。核分子探针的品质决定于配基、放射性核素和放射性标记过程。,一、核分子探针,、配基 可以是化学合成分子或生物分子，但它们都必须具有活体生物学的兼容性，以安全地进入活体内。而且能以分子的形式参与活体的生理过程、病理过程或生化反应。核分子探针的含量非常少，核分子探针和靶分子的相互作用必须是高度特异的。,、放射性核素 PET使用最多的是 SPECT使用最多的是标记的各类化合物。 加速器生产的核
11、素：、等核素将被更多的应用。 新的核素发生器如,18F-FDG灵敏度高，但特异性差， 假阳性率为20左右。 11CMET（蛋氨酸）显示蛋白质代谢，特异性更高，但半衰期短，对仪器的扫描速度要求高（扫描速度最好短于核素的半衰期。） 新核素：11CMET（肿瘤），11CCholine胆碱（脑，前列腺癌）18FFMISO（乏氧细胞显像剂）， 18FFLT胸腺嘧啶类（反应细胞的增殖能力）,、放射性标记过程 化学合成法、生物合成法和交换法等。 提高标记率，缩短标记时间、简化标记步骤。在体内要具有稳定性和理想的动力学过程。 正电子核素半衰期一般都很短，这就需要快速标记和快速分离技术来支持，一般都采用自动化标
12、记方法来完成。,二 原理,1、分子靶向显像的原理 receptor-ligand model; antigen-antibody model; transporter-substrate model; enzyme-substrate model; complex or hybrid model.,2.分子靶向治疗的原理 射线照射致DNA损伤引起细胞发生几个变化停留在checkpoint（G1S，G2M） 引起修复或凋亡或死亡或突变.,第三节 分子核医学 在基础医学的应用研究,一、受体显像,受体是细胞膜或细胞内的一类大分子，与受体特异结合的分子称配体。 受体研究涉及到细胞之间、细胞与其他分子之
13、间的识别、信息传导及细胞生理或病理反应等基本的生命现象。 很多疾病的发生和发展也往往反映在与配体结合的受体数量、密度和亲和力的变化。 现代生物学和医学十分注目的这个研究领域，目前已发展成为一门新兴的受体学。,受体的生物学特性,（）特异性：受体与配体的结合是专一的。 （）亲合性：即受体与配体的结合能力，一般用解离常数（）表示。是指配体占据半数受体所需配体的浓度。值越小表明亲和力越高. （）饱和性：受体结合能力是有限的，一个细胞所含的受体数一般在,（）可逆性：受体与配体的结合为非共价键结合，结合快，解离也快。 （）生理反应性：配体与受体的结合会引起拮抗或激动的生理反应。 （）特定细胞定位：一种受体
14、只在一定细胞类型中表达。,受体显像的原理,受体显像是利用放射性核素标记的配体与靶组织高亲和力的特异性受体结合的原理，来显示受体空间分布、密度和亲和力的大小，是集配体受体高特异性和示踪技术高敏感性于一身、无创伤的体内功能性显像方法。,受体与配体的作用机制,结合生长因子受体： 生长因子与受体胞外结构域结合，经信号转导系统引起细胞内的生化反应。 配体门控离子通道： 氨基丁酸（GABA）与受体结合，使通道打开，导致氯离子内流。 G蛋白偶联受体： 多见于肽类激素，神经递质等。跨膜受体刺激引起胞内G蛋白偶联受体，引起系列反应。,三个基本实验： （1）首先证实所选择的配体与靶受体之间具有特异性、饱和性和亲和
15、性。 （2）测定放射性示踪物对受体变化的灵敏度。 （3）寻找受体浓度变化与疾病状态的关系。 成功的关键：受体配体间的高特异性和高亲和力及受体密度。 可用人工合成的多肽（from phage display）,生长抑素受体显像,生长抑素（somatostatin,SST)的结构和生物学特征： SST是神经内分泌细胞或其它细胞合成的多功能肽。内源性生物活性肽为14环肽（SST14），分子结构如下： H-Ala-Gly-Cys-Lys-Asn-Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe-Thr-Ser-Cys-OH,S,S,SST的在体内的分布： 分布广泛，特别是神经系统，如脑神经元、垂体、丘脑下部、脊髓、某些感觉神经和运动神经、胰及胃肠道等。广泛存在于肿瘤组织及非肿瘤的结节病组织中。,SST的生理功能： 在中枢神经系统能修饰神经传导（起神经递质作用）、调节垂体对生长激素和促甲状腺素的分泌（起神经激素的作用）。 在胃肠道，能抑制运输时间、液体吸收、胃肠道激素释放及胃酸的产生和刺激SST本身的分泌。,在胰脏的外分泌和内分泌胰腺中，抑制胰外分泌激素、胰高血糖素及胰岛素的分泌。 是某些神经递质、肽类（血管活性肠肽）的启动剂. 抑制淋巴细胞的增殖及免疫球蛋白的合成。,
