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1、固体制剂（散剂、颗粒剂、片剂、片剂的包衣）,张娜,目的要求,1了解散剂、颗粒剂的制备方法，常用设备、质量标准、包装与贮存；掌握基本理论、常用术语及剂型特点。 2了解片剂的特点、分类、质量要求、常用设备、包装材料与贮存等。 3掌握片剂常用的辅料的特点与应用；片剂制备工艺过程；包衣过程、种类、目的；片剂制备的基本理论和常用术语。,第一节 概述,固体制剂的制备工艺,图41 固体剂型的制备工艺流程图,固体剂型的体内吸收,剂型与吸收的关系可以分为药物从剂型中释放溶解及药物通过生物膜吸收两个过程。前一个过程以剂型因素为主，后一个因素以生理因素为主，两者是紧密相关的。 口服片剂、胶囊剂等固体制剂，需经过崩解
2、、分散成许多细小颗粒，药物从颗粒中释放、溶解出来，扩散进入消化液中，与消化管粘膜紧密接触而被吸收，进入循环系统。,固体剂型的体内吸收,药物若不从制剂中释放出来，或药物溶出速度极慢，则药物的生物利用度就可能很差。若药物的吸收不成问题，则药物的溶出就成为限速过程。因此药物的溶出度在一定程度上反映了药物的吸收情况，可作为评价固体制剂质量的方法。 一般认为在口服剂型中，药物的吸收顺序大致为：水溶液混悬液散剂胶囊剂片剂包衣片剂。,Noyes-Whiney方程,溶出速度的理论依据是Noyes-Whiney的扩散理论，按下列方程式表示：,式中：K 为溶出速度常数； D为溶解药物的扩散系数； 为扩散层厚度；V
3、 为溶出介质的量；S为溶解固体的表面积；Cs为扩散层中的药物浓度，相当于药物的溶解度；C为t时间药物在溶液中的浓度。,Noyes-Whiney方程解释影响药物溶出速率的因素，可采用下列措施来改善药物的溶出速度： 增大药物的溶出面积，如微粉化； 增大溶解速度常数，如加强搅拌，以减少药物扩散层的厚度或提高药物的扩散系数； 提高药物的溶解度，如提高温度，改变晶型，制成固体分散体等。,散剂,一、概述 散剂（Powders）系指一种或数种药物均匀混合而制成的粉末状制剂，可供内服，也可外用。一般可用以下三种方法对散剂进行分类： 按组成药味多少，可分为单散剂和复散剂； 按剂量情况，可分为分剂量散与不分剂量散
4、；按用途，可分为溶液散、煮散、吹散、内服散、外用散等。 散剂具有以下特点： 粉碎程度大，比表面积大、易分散、起效快； 外用覆盖面大，具保护、收敛等作用； 制备工艺简单，剂量易于控制，便于小儿服用； 贮存、运输、携带比较方便。,二、散剂的制备,（一）散剂的制备工艺 散剂制备的一般流程如下：,（二）粉碎,1粉碎 粉碎是借助机械力将大块固体物料破碎成适宜程度的碎块或细粉的操作过程。 粉碎过程主要是靠外加机械力破坏物质分子的内聚力来实现的。 粉碎的主要目的在于减小粒径，增加比表面积。 通常把粉碎前的粒度D1与粉碎后的粒度D2之比称为粉碎度或粉碎比（n）。,粉碎的意义,有利于提高难溶性药物的溶出速度以及
5、生物利用度； 有利于各成分混合均匀； 有利于提高固体药物在液体、半固体、气体中的分散度； 有助于从天然药物中提取有效成分等。,3粉碎方法,常用的粉碎方法有：闭塞粉碎、自由粉碎、循环粉碎、低温粉碎和混合粉碎。 粉碎设备常用的有：研钵、球蘑机、万能粉碎机、流能磨等。,表1 粉碎方法的比较,表2 常用粉碎机械的比较,（三）筛分,1筛分法 借助筛网孔径大小将物料进行分离的方法。 筛分的目的是为了获得较均匀的粒子群。 这对药品质量及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂、散剂等都有粒度要求；在混合、制粒、压片等单元操作中较均匀的粒子群对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度等具有显著的影
6、响。,2筛分设备,筛分用的药筛分为模压筛和编织筛。前者系在金属板上冲出圆形的筛孔而成，筛孔固定，适于高速运转粉碎机的筛板及药丸的筛选；后者用不锈钢丝、铜丝、铁丝或其他非金属丝编织而成，应用广泛，但筛孔易变形。 我国对筛的规格的规定分为药典标准和工业标准。工业标准筛常用“目”数表示筛号，即以每英寸长度上的筛孔数目表示，每英寸有100个孔的筛号标为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉。 常用筛分设备有摇动筛和振荡筛。摇动筛是按孔径大小从上到下排列，最上为筛盖，最下为接受器，筛分时把物料放入最上部的筛上，盖上盖，固定在摇动台上摇动和振荡。摇动筛是利用机械或电磁作用使筛产生振动将物料分离的设
7、备。,（四）混合,1混合 两种以上的物料均匀混合的操作统称为混合。混合操作以物料均匀一致为目的。 2混合度机理 混合过程存在三种运动方式：对流混合、剪切混合、扩散混合。混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后扩散的作用增加。 3混合的影响因素 物料的粉体性质的影响：如粒度分布、粒子形态及表面状态、离子密度及堆密度、含水量、流动性等； 设备类型的影响：如混合机的形状及尺寸，材质及表面情况等； 操作条件的影响：如物料的充填量、装料方式、混合比、混合机的转动速度及混合时间等。,为达到均匀的混合效果，应考虑以下因素：,组份的比例 组份的密度 组份的吸附性与带电性 通常可加少量表面活性剂，也有人用润滑剂
8、作抗静电剂。 含液体或吸湿性组份 可在混合前采取相应措施。如处方中有液体组分时，可用处方中其他组分吸收该液体，若液体组分量太多，宜用吸收剂吸收至不显湿为止。 若有易吸湿性组分，则应针对吸湿原因加以解决：若含有结晶水，则可用等摩尔无水物代替；若是吸湿性很强的药物，则可在低于其临界相对湿度条件下，迅速混合，并密封防潮包装；若组分因混合引起吸湿，则不应混合，可分别包装。 含可形成低共熔混合物的组分,4混合方式与设备 混合设备分为容器旋转型和容器固定型。 容器旋转型混合机：水平圆筒型混合机、V型混合机、双锥型混合机； 容器固定型混合机：搅拌槽型混合机、锥型垂直螺旋混合机。 （五）分剂量 按剂量要求分装
9、的过程叫分剂量。常用方法有：目测法，重量法，容量法三种。,三、散剂的质量检查与包装贮存,1. 质量检查 散剂的质量检查项目主要有： (1)均匀度 取供试品适量置光滑纸上平铺约5平方厘米,将其表面压平,在亮处观察,应呈现均匀色泽,无花纹、色斑 （2）水份 取供试品照水份测定法测定 （3）装量差异。 （4）吸湿性 散剂比表面积较大,吸湿性与风化型比较显著,因此包装与储存的重点在于防潮。 散剂的吸湿特性及防止吸湿措施是控制散剂质量的重要内容。当空气中的水蒸气分压大于药物粉末本身产生的饱和蒸气压时，固体药物粉末将吸附水分子，这种现象一般称为吸湿。,临界相对湿度(CRH),药物的这种吸湿特性可用吸湿平衡
10、曲线来表示。水溶性药物在相对湿度较低的环境下，几乎不吸湿，而当相对湿度增大到临界相对湿度(CRH)时，吸湿量急剧增加。,水溶性药物的吸湿平衡曲线 1-尿素 2-枸橼酸 3-酒石酸 4-对氨基水杨酸钠,CRH湿水溶性药物的特征性参数，几种水溶性药物混合后，其吸湿性有如下特点：混合物CRH约等于各组分的乘积，即 CRHAB = CRHA CRHB 测定CRH有如下意义：（1）CRH可作为药物吸湿性指标。（2）控制生产、储藏的环境条件。（3）为选择防湿性辅料提供参考。,非水溶性药物无特定的CRH值， 其混合物料的吸湿量具有加和性。,非水溶性药物（或辅料）的吸湿平衡曲线 1-合成硅酸铝 2-淀粉 3-
11、硅酸镁 4-天然硅酸铝 5-氧化镁 6-白陶土 7-滑石,四、倍散,倍散是在小剂量的毒剧药中添加一定量的填充剂制成的稀释散，以利于下一步的配制。 稀释倍数由剂量而定：剂量0.10.01g可配成10倍散（即9份吸湿剂与一份药物均匀混合的散剂）， 0.010.001g配成100倍散， 0.001g以下应配成1000倍散。 配倍散时应采用逐级稀释法。,第三节 颗粒剂,一、概述 颗粒剂（Granules）是将药物与适宜的辅料配合而成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒、混悬型颗粒和泡腾性颗粒。 若粒径在105500um范围内，又称为细粒剂。特点：可以直接吞服，也可以冲入水中饮入，应用和携带比较方便，溶出
12、和吸收速度较快。,第三节 颗粒剂,一、概述 颗粒剂与散剂比较有如下特点： 分散性、附着性、团聚性、吸湿性等均较少； 服用方便，根据需要可制成色、香、味俱全的颗粒剂； 必要时可对颗粒包衣，根据包衣材料的性质可使颗粒剂具有防潮性、缓释性或肠溶性等； 多种颗粒的混合物，若颗粒的大小或粒密度差异较大，混合物易产生离析现象，从而导致剂量不准确。,二、颗粒剂的制备,（1）制软材。是在药物粉末中加入粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起。 （2）制湿颗粒。通常采用挤出制粒法。将软材用机械挤压通过筛网而成颗粒的方法。 流化（沸腾）制粒，亦称“一步制粒法”将物料的混合、粘结成粒、干燥等过程在同一设备内
13、一次完成。 （3）湿颗粒的干燥，除了流化（或喷雾制粒法）制得的颗粒已被干燥外，其他方法必须加以干燥。 （4）整粒与分级。 （5）质量检查与分剂量。,颗粒剂的质量检查 外观：颗粒应干燥、均匀、色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。 粒度：除另有规定外，一般取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称重，置药筛内轻轻筛动3分钟，不能通过1号筛(2000m）和能通过4号筛（250m）的颗粒和粉末总和不得过8。 干燥失重：取供试品照药典法测定，除另有规定外，不得超过2.0,溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或可允许有轻微混浊，但不得有焦屑等异物。混
14、悬型颗粒剂应能混悬均匀，泡腾性颗粒剂应立即产生二氧化碳气体，并呈泡腾状。 装量差异：单剂量包装的颗粒剂，其装量差异限度应符合下表的规定。,第四节 片剂,一、概述 片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。 1片剂的优点，包括： 剂量准确，含量均匀；化学稳定性好；携带、运输、服用方便；由于片剂体积小，外观光滑，因而使用方便。生产机械化、自动化程度高，产量大，成本及售价较低；可制成不同类型的各种片剂，能适应医疗用药的多种要求。用于口服，也可用于舌下、口腔粘膜或阴道粘膜；可调节片剂中药物的释放速度，可调节片剂中药物的释放部位。
15、,第四节 片剂,一、概述 片剂（tablets）系指药物与适宜辅料通过制剂技术制成的片状制剂。是应用最广泛的一种剂型，在药物制剂中占重要地位。 2片剂的缺点，包括： 婴、幼儿和昏迷病人服用困难。 压片时加入的辅料，又是影响片剂的溶出和生物利用度。 如含有挥发性成分，久贮含量有所下降。,一、片剂的种类,口服片 口腔用片 外用片 其它,普通压制片(compressed tablets) 包衣片(coated tablets) 多层片(multilayer tablets) 咀嚼片(chewable tablets),口含片(buccal tablets) 舌下片(sublingual tablet
16、s),溶液片(solution tablets) 阴道片(vaginal tablets),泡腾片(effervescent tablets) 植入片(implant tablets) 注射用片(hyperdemic tablets),二、片剂常用的辅料,片剂由药物和辅料两部分组成。 辅料（excipients）是片剂中除主药外其他一切物质的总称，亦称赋形剂，为非治疗性物质。 片剂常用的辅料一般包括稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂等。加入辅料的目的是改善药物的流动性、粘结性、和可压性，利于片剂成型，同时使片剂遇体液能快速崩解、溶解、吸收而产生药物应有的疗效。,二、片剂常用的辅料,辅料应无生理活性，性质稳定，不与主药发生反应，不影响主药含量测定，对药物的溶出和吸收无不良影响。选用辅料应遵循以下原则： 1根据主药的性质选用； 2根据用药目的选用； 3注意辅料与药物的相互作用的影响； 4辅料的价廉易得性,（一）稀释剂,稀释剂（d
