如何评价、选择抗菌药物GSK

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1、如何评价、选择抗菌药物,杨 帆 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 ,提 纲,评价抗菌药物的要素； 药物举例； 我们如何选择？,评价抗菌药物的要素,抗菌谱（“指标”细菌）： G+（链球菌，MSS；MRS, 肠球菌） G-（肠杆菌科；假单胞菌属，不动杆菌） 厌氧菌（脆弱拟杆菌） 其他（衣原体，支原体、军团菌，结核分支杆菌，肺孢菌） 同类品种抗菌谱亦有差异，各有其不同适应证 药物动力学： 吸收，分布（尤其CSF， 骨骼，前列腺） 代谢，排泄途径（肝、肾），半衰期 PK/PD类型： 时间依赖性：内酰胺类，一天多次给药； 浓度依赖性：氨基糖苷类、FQ，一天一次给药；,评价抗菌药物的要素,主要不良反应；

2、卫生经济学： 许多抗菌药物价格昂贵； 药物性价比、医保等制度要求； 给药是否方便？ 适应证： 说明书批准适应证未必是合适选择，有历史与商业因素； 各类感染的指南的推荐更为合理、权威；,药品说明书适应证的产生,理论推导： 抗菌药物对适应证所列病原体，或对某部 位感染主要病原菌有良好抗菌活性（病原 菌未明进行经验治疗时）； 抗菌药物在该部位可达到有效治疗浓度；,随机对照临床试验： 药厂发起(新药上市，增加适应)； 与当时治疗所列适应证的标准治疗药 物或同类药物比较，验证其疗效和安全 性不逊于后者；,药政管理部门批准,药品说明书适应证的局限,药厂主导，立场、时间、比较对象局限性： 制药商为尽可能增大

3、药物适用范围（倾向使用涵盖范围广的感染分类术语）； 一些药物上市时间长，某些适应证病原体构成与耐药性已有重大变迁，或有更为有效、安全、方便、价廉的药物上市，但厂商不会主动删去该适应证； 另一方面，为节约临床试验费用和时间，制药商趋于选择常见、疗程短、治愈率高的感染作为适应证完成临床试验（疗程长、少见或难治感染无药可用？）； 较少考虑延缓耐药、保留后备药物；,完全按照药品说明书适应证给药弊端,不合理应用抗菌药（无效用药、过度用药）； 也可能造成遇到某些少见感染无药可用； 或失去更佳选择的可能；,权威指南的意义,由多学科专家基于循证医学原则共同制定； 充分考虑： 病原体构成与耐药性变迁； 各类抗菌

4、药物药效学、药动学和安全性差异； 卫生经济学； 减缓耐药上升趋势、保留后备药物； 经常更新； 弥补药品说明书适应证的时间、立场、比较对象局限性；,权威指南推荐与药品说明书适应证差别,增加适应证： IDSA指南推荐利奈唑胺治疗骨髓炎、中枢感染； 在各类感染指南中对不同药物有更细致比较和定位，淘汰了许多药物； 按照说明书选择适应证未必正确； 按权威指南比根据药品说明书用药更为合理！ 不应将所有超官方说明书适应证的应用视为违规非法： 有理论依据（抗菌谱、组织浓度）； 有循证医学证据； 临床必要性； 权威指南推荐；,评价抗菌药物,比较抗菌药物应以安全、有效、经济为标准（抗菌活性、药动学、安全性、价格）

5、？ 先来原则：后来者必须有明显优势； 忌唯新唯贵： “新药”不等于好药； 贵药也不等于好药； 国内伪新药、质次价高药极多； 忌以用老药为荣： 罔顾细菌耐药性上升、安全性要求提高、更优品种诞生等实际情况； 把用老药当成一种信仰，一概用老药；,药物的新老交替,交替的必要性： 耐药性的推动，如葡萄球菌治疗药物由青霉素G苯唑西林万古霉素； 抗菌谱更广、活性更强药物出现； 更优药动学特性（生物利用度、组织浓度等）； 给药更为方便； 更好安全性； 交替的结果： 常用类别：内酰胺类、氟喹诺酮类、大环内酯类； 氨基糖苷类门急诊少用，作为二线药物或用于联合用药； 磺胺类药物适应证缩窄； 四环素、氯霉素鲜有使用；

6、 同类药物中的替换也多见，如红霉素与阿奇霉素，头孢噻吩与头孢唑林，氧氟沙星与左氧氟沙星；,提 纲,评价抗菌药物的要素； 药物举例； 我们如何选择？,举例说明的目的,同类药物的差异； 药物的新老交替； 伪新药与垃圾药；,例一：第三代头孢菌素,第三代头孢菌素：抗菌活性,第三代头孢菌素：药动学,分布：头孢哌酮在CNS浓度低，不用于中枢感染（包括复方）； 清除：尿排除率由高到低头孢他啶、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮； 前二者用于尿路感染佳，肾功能损害调整剂量； 后二者用于腹腔胆道感染佳，胃肠道反应多； 头孢曲松蛋白结合率90%，半衰期8.5h，可一天一次给药，但游离浓度不高；,例二：内酰胺酶抑制剂复方

7、制剂,内酰胺酶抑制剂合剂,现有三种酶抑制剂差异不大，各种合剂间差异更多取决于配伍抗生素； 青霉素类合剂： 氨苄西林/舒巴坦（肠球菌）； 阿莫西林/克拉维酸（口服、静脉，肠球菌） 哌拉西林/他唑巴坦（抗铜绿，肠球菌） 替卡西林/克拉维酸（抗铜绿） 头孢菌素类合剂 头孢哌酮/舒巴坦（抗铜绿、不动，2:1配伍好） 国内因为畸形定价制度的引导，创制了大量此类“新药”，缺少对PK/PD和临床的充分论证，部分价格昂贵；,例三：氟喹诺酮类,氟喹诺酮类药物特点,优点：抗菌谱广、组织浓度高、一天一次给药、序贯给药； 主流品种的抗菌活性比较； 环丙沙星对革兰阴性菌活性最强； 莫西沙星对革兰阳性菌、不典型病原体、厌

8、氧菌活性最强； 左氧氟沙星抗菌活性、药动学特性优，耐受性好；,主要品种的药动学特点,*诺氟沙星仅推荐用于下尿路、肠道感染,那些远去的身影,培氟沙星，依诺沙星，氧氟沙星，洛美沙星，氟罗沙星，芦氟沙星，曲伐沙星，司氟沙星，加替沙星，帕珠沙星，安妥沙星； 因为缺少药效或药动学优势，或不良反应突出而被边缘化； 国内存在大量这种质次价高的药物，甚至被称作新药、当成好药； 恶性循环（没有优点少应用缺乏循证医学支持不被指南推荐更少应用）,例四：氨基糖苷类,氨基糖苷类,适用于G-b所致重症感染的选用药物，常与青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类合用； 不宜作为一线药物应用，尤在门诊呼吸道感染； 主要品种特点： 链霉

9、素（抗结核、肠球菌）； 庆大霉素（草绿色链球菌心内膜炎，铜绿）； 妥布霉素、阿米卡星(对铜绿等革兰阴性菌活性强）； 异帕米星（对革兰阴性菌活性最强）； 奈替米星（对革兰阳性菌活性佳，不良反应较少）； 大观霉素（淋球菌）； 依替米星（抗菌活性与庆大霉素相仿，价格昂贵）；,例五：卫生经济学,奇怪定价：一代头孢,奇怪定价：二代头孢,提 纲,评价抗菌药物的要素； 药物举例； 我们如何选择？,抗菌药物的选择,药物被医生选择取决于以下因素合力： SFDA批准药物上市（适应证）； 物价局定价； 卫生部、卫生局定基本药物目录； 医保局定医保目录； 各地药品招标； 医院采购（药事委员会）； 药厂推销活动； 医生

10、的医疗和价值取舍； 医院、医生是最后防线！,选用原则,确保抗菌药物类别的多元化，分担抗菌药物选择压力，延缓耐药； 同类药物品种数适度： 同类药物品种多对于延缓耐药并无意，且增加管理成本和无序竞争； 同类药物存在药理特性的差异（如前所述）； 一定原则下（安全、疗效、价格相仿）迁就医生处方习惯；,选用原则,同类药物中确保主流品种（常用、优效、安全、循证医学证据多、国际权威指南推荐） ； 有品牌产品品种确保一品双规： 满足不同需求； 仿制品推进价格下降； 品牌药对过敏患者等人群有独特意义； 有利对药物研发与学术传播； 卫生经济学（不合理定价进一步助长了滥用）；,卫生部严格限制抗菌药物品种,目的：优化

11、处方集结构、驱除劣药； 有几项规定过于苛刻： 品种三级医院限50种，二级医院、专科医院35种乃至更少； 碳青霉烯类不超过3个品规； 抗真菌药物不超过5个品种； 可能波及常用、主流药物，会影响临床需要； 允许向卫生局申请增加品种；,品种管理的误区,认为品种越少越好； 李鬼赶走李逵； 一些重要品种乃至类别（尤其无人推广药物）落选处方集：如青霉素G，苄星青霉素，苯唑西林或氯唑西林，磷霉素，多西环素，呋喃妥因，SMZ-TMP，氟胞嘧啶; 新药进入困难：达托霉素，替加环素,品种选择,青霉素类 ； 主流：青霉素G，哌拉西林，苯唑西林或氯唑西林，阿莫西林（口服），氨苄西林，苄星青霉素， ； 备选：阿洛西林，

12、美洛西林； 剔除：羧苄西林； 一代头孢； 主流：头孢唑林（预防用药最重要品种，医院必备），头孢拉定（注射/口服）； 备选：头孢氨苄； 剔除：头孢噻吩、头孢硫脒；,品种选择,二代头孢 ； 主流：头孢呋辛（注射/口服，预防用药重要品种，且有品牌产品，应为医院必备），头孢克洛（口服）； 备选：头孢替安； 剔除：头孢孟多、头孢尼西； 三代头孢； 主流（静脉）：头孢曲松，头孢噻肟，头孢他啶，头孢哌酮； 主流（口服）：头孢克肟，or头孢泊肟，or头孢地尼； 剔除：头孢匹胺、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢地嗪； 四代头孢； 主流：头孢比肟； 剔除：其它；,品种选择,酶抑制剂合剂 ； 主流：阿莫西林-克拉维酸（注射

13、/口服），氨苄西林-舒巴坦，头孢哌酮-舒巴坦，哌拉西林-他唑巴坦； 剔除：其它； 头霉素类； 主流：头孢西丁，头孢美唑（更优）； 剔除：头孢替坦、头孢拉宗、头孢米诺； 抗菌谱=二代头孢+厌氧菌，主要适用于腹腔、盆腔感染；目前被过度使用；专项整治方案限制品规数； 碳青霉烯类； 主流：亚胺培南（普外最爱），美罗培南（神外）； 备选：帕尼培南-倍他米隆，厄他培南；,品种选择,单环类 ； 品种：氨曲南； 有价值； 氧头孢烯类； 品种：氟氧头孢，拉氧头孢 可以不选，或选氟氧头孢； 青霉烯类； 品种：法罗培南； 有一定价值；,品种选择,氨基糖苷类 ； 主流：庆大霉素，阿米卡星或妥布霉素； 备选：异帕米星，

14、奈替米星； 剔除：依替米星； 氟喹诺酮类； 主流：环丙沙星（注射、口服），左氧氟沙星（注射、口服）， 莫西沙星（注射、口服），诺氟沙星（口服，用量少可剔除） ； 剔除：其它； 大环内酯类； 主流：阿奇霉素（注射、口服），克拉霉素（消化科常用）； 备选：红霉素，交沙霉素； 剔除：其它；,品种选择,林可霉素类 ； 品种：林可霉素，克林霉素； 建议选克林（抗菌活性更强，预防用药选择）； 四环素类中多西环素、米诺环素均有保留价值； 抗厌氧菌； 主流：甲硝唑 ； 奥硝唑、替硝唑优势不明显；,品种选择,糖肽类 主流：万古霉素； 备选：去甲万古，替考拉宁； 利奈唑胺、磷霉素、呋喃妥因、SMZ-TMP应确保； 夫西地酸有一定价值； 达托霉素、替加环素？,品种选择,抗真菌药： 主流：氟康唑(注射/口服)，伏立康唑(注射/口服) ；两性霉素及其脂质体，制霉菌素；卡泊芬净或米卡芬净；氟胞嘧啶； 备选：伊曲康唑； 剔除：酮康唑； 特比萘芬为抗浅部真菌药，但计入品种总数； 名额不够，真菌感染常见医院考虑申请增加；,慎重选择抗菌药物,一家医院的抗菌药物处方集反映该院的学术、管理乃至医德水平； 一个医生的抗菌药物处方习惯反映其学术、医德水平；,谢 谢！,