《化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论--余立（2011[1].3）》由会员分享，可在线阅读，更多相关《化学原料药质量研究及原始记录常见问题讨论--余立（2011[1].3）（95页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、化学原料药质量研究化学原料药质量研究 及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论 化学原料药质量研究化学原料药质量研究化学原料药质量研究化学原料药质量研究 及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论及原始记录常见问题讨论 余立余立余立余立 yuliyy8716 yuliyy8716 特性研究特性研究-理化、稳定性理化、稳定性 对照品研究-标化、校正因子对照品研究-标化、校正因子 方法研究-建立、验证方法研究-建立、验证 原料药研究的特点原料药研究的特点 杂质研究-工艺、残留溶剂杂质研究-工艺、残留溶剂 1 4 3 2 建立标准时要考虑的问题建立标准时要考虑的问题 2
2、0 0 8 2 0 0 7 2 0 0 6 2005 2004 2003 2002 2001 2000 常见研究误区以及供参 考的经验和体会 常见研究误区以及供参 考的经验和体会 新版药典动态对化学原 料药质量研究的影响 新版药典动态对化学原 料药质量研究的影响 研发原始记录中常见问 题及改进建议 研发原始记录中常见问 题及改进建议 主要讨论内容主要讨论内容 Click to edit title style 杂质控制杂质控制微粒控制微粒控制 安全性 控制 安全性 控制 注射剂所用的原辅料应从注射剂所用的原辅料应从来源及 工艺等 来源及 工艺等生产环节进行严格控制并 应符合注射用的质量要求。
3、生产环节进行严格控制并 应符合注射用的质量要求。 标准 增项 标准 增项 杂质谱的比较杂质谱的比较 供注射用原料质控变化重点提示供注射用原料质控变化重点提示 杂质控制力度大幅度提高杂质控制力度大幅度提高 未修订品种未修订品种 有关物质 （常规） 有关物质 （常规） 增项 增指标 严限度 增项 增指标 严限度 改方法改方法 TLCHPLC 等度 梯度 理论板数 分离度 等度 梯度 理论板数 分离度 特定杂质 增订单列项 特定杂质 增订单列项 盐酸阿糖胞苷盐酸阿糖胞苷 98.0%98.0%98.0%98.0%102.0%102.0%102.0%102.0%97.0103.0含量限度97.0103.
4、0含量限度 残留溶剂残留溶剂残留溶剂残留溶剂- 炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属炽灼残渣和重金属- 含氯量含氯量含氯量含氯量- HPLCHPLCHPLCHPLC外标法外标法外标法外标法UV吸收系数法含量测定UV吸收系数法含量测定 有关物质有关物质有关物质有关物质 梯度、校正、梯度、校正、梯度、校正、梯度、校正、3 3 3 3个特定杂质个特定杂质个特定杂质个特定杂质 - 溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色溶液的澄清度与颜色- 干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重干燥失重 检查 干燥失重 检查 3 3 3 3+1+1+1+1项（项（项（项（+HPLC+HPLC+HP
5、LC+HPLC）3项鉴别3项鉴别 2010年版2010年版2005年版项目2005年版项目 * 性状项下还有熔点和比旋度项性状项下还有熔点和比旋度项， 第一次飞跃 第二次飞跃 第一次飞跃 第二次飞跃 纯度控制纯度控制 杂质控制杂质控制 杂质谱 控制 杂质谱 控制 有关物质的研究 杂质质控理念的变迁 有关物质的研究 杂质质控理念的变迁 杂质谱的定义杂质谱的定义 Impurity Profile （杂质谱杂质谱）: A description of the identified and unidentified impurities present in a drug substance. 对存在
6、于药品中所有已知杂质和未知杂质 的总的描述。 对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质 的总的描述。 Company Logo 名词解释 已鉴定杂质已鉴定杂质 Identified Impurity 特定杂质特定杂质 Specified Impurity 潜在杂质潜在杂质 Potential Impurity 杂质谱杂质谱 Impurity Profile 已确证了 结构特征 的杂质 已确证了 结构特征 的杂质 在质量标准 中规定检查 并有自己限 度标准的杂 质。已鉴定 或未鉴定 在质量标准 中规定检查 并有自己限 度标准的杂 质。已鉴定 或未鉴定 按照理论推 测在生产或 贮藏过程中 可能产生的
7、杂质，实际 产品中不一 定存在 按照理论推 测在生产或 贮藏过程中 可能产生的 杂质，实际 产品中不一 定存在 存在于药 品中的杂 质组成或 模式 存在于药 品中的杂 质组成或 模式 Click to edit title style 选择最优选择最优多种互补多种互补 结构确证结构确证 比较杂质的比较杂质的数数与与量量，一致或基本一致， 物质基础相同决定可否桥接已上市药品 的安全有效性结果 ，一致或基本一致， 物质基础相同决定可否桥接已上市药品 的安全有效性结果 杂质谱 比较 杂质谱 比较 杂质谱的比较杂质谱的比较 新方法新方法 分析方法的有效性（氨苄西林钠分析方法的有效性（氨苄西林钠/舒巴坦
8、钠）舒巴坦钠） 原方法原方法 中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，2009，34：734 中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，中国抗生素杂志，20092009，3434：734734 在对各国药典方法比较的 基础上确定分析方法 在对各国药典方法比较的 基础上确定分析方法 6.08.05.07.5（0.10g 到10ml水） 5.58.0（0.10g到 10ml水） 5.07.5（0.10g 到10ml水） 5.07.5（0.10g 到10ml水） 酸碱度 A、H-NMR B、IC法 C、抗Xa/抗IIa： D、钠盐 A、具有抗凝血作用 B、比旋度 C、电泳法： D. 钠盐 1、电泳法
9、2、钠盐 1、电泳法 2、钠盐 鉴别 应不小于 +50(40mg/ml,水 ) 不小于 +35(40mg/ml,水 ) 比旋度 在水中溶解 ，在乙醚中 不溶 在水中易溶在水中易溶，在乙 醚中不溶 在水中易溶溶解度 白色到灰棕 色的粉末或 颗粒 白色或几乎白色的粉 末，有适度的引湿性 白色或类白色的粉 末，极具引湿性 白色或类白色的粉 末，有引湿性 性状 每1mg的效价 不得少于110 单位。 按干燥品计算，每 1mg中效价不得少 于180USP 肝素单 位 按干燥品计算，每1mg 效价不得少于150I.U. （非口服制剂），每 1mg效价不得少于 120I.U.（口服制剂 按干燥品计算，每 1
10、mg的效价不得少 于150单位 按干燥品计算，每 1mg的效价不得少 于150单位 含量限度 JP15USP34EP7.0拟定标准原研厂标准项目JP15USP34EP7.0拟定标准原研厂标准项目 杂质谱的比较多种互补杂质谱的比较多种互补 不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长）不同色谱系统（流动相、色谱柱、波长） 不同检测器（不同检测器（uv、DAD） 不同原理的方法不同原理的方法 -分离或检测分离或检测 杂质谱的比较多种互补杂质谱的比较多种互补 柱串联技术柱串联技术 适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质 ，通过将一根 适用于溶解度无明显差异但电荷上有明显差异的难分离物质 ，通过将
11、一根SCXSCX（阳离子交换）短柱与一根MG（阳离子交换）短柱与一根MG C C1818长柱串 联就可以简单达到将其分离的目的。 长柱串 联就可以简单达到将其分离的目的。 原理：原理：有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系统后，带 正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换 作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物 质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从 而成功分离；然后由于MGC18长柱中疏水性基团间的相互 作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保 留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了 有电荷差异的被分离物质进入色谱柱串联系
12、统后，带 正电荷的物质（通常是碱性物质）会由于SCX短柱的离子交换 作用而被保留在短柱中，而带负电荷的物质（通常为酸性物 质）与中性物质则会毫无阻碍的通过短柱进入C18长柱中，从 而成功分离；然后由于MGC18长柱中疏水性基团间的相互 作用而对中性物质有强保留作用，但对带负电荷物质无强保 留作用，这样带负电荷物质与中性物质也简单被分开了 如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换 短柱与 如果为了让峰形更好，各峰间分离更开，还可在阳离子交换 短柱与C C1818长柱前接一根长柱前接一根NHNH2 2短柱（它可与阴离子发生交换作 用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性 物
13、质达到更好的分离效果。 短柱（它可与阴离子发生交换作 用），进行三根串联，也可以使带负电荷的酸性物质与中性 物质达到更好的分离效果。 杂质杂质 挥发性杂质挥发性杂质有机杂质有机杂质无机杂质无机杂质 残留溶剂其它RP-HPLC 不同检测器不同检测器 ICP-MS 离子色谱离子色谱 互补方法互补方法 HPCE HPTLC GC- MSHS-GC 梯度洗脱梯度洗脱 HPGPC 颜色控制颜色控制 杂质谱分析的基本途经杂质谱分析的基本途经 新杂质的研究 药物杂质的可能来源 新杂质的研究 药物杂质的可能来源 1.原料：原料：红霉素红霉素 A、红霉素、红霉素 B、红霉素、红霉素 C、红霉素、红霉素D、红霉素
14、、红霉素 E、红霉素、红霉素 F、 阿奇霉素 、 阿奇霉素B、阿奇霉素、阿奇霉素C、阿奇霉素、阿奇霉素E、阿奇霉素、阿奇霉素F 2.中间体：中间体：红霉素红霉素A肟（肟（Z）、）、6，9-亚胺醚、氮红霉素亚胺醚、氮红霉素A、红霉素、红霉素A肟（肟（E）、红 霉素 ）、红 霉素 C肟（肟（E）、）、9，11-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素C 6，9-亚胺醚、红霉素亚胺醚、红霉素A内酰胺内酰胺 3.副产物：副产物：红霉素红霉素-N-氧化物、氧化物、N-去甲基红霉素去甲基红霉素A、N-去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A、 氨基阿奇霉素 、 氨基阿奇霉素A、N-甲酰基甲酰基-N去甲基阿奇霉素去甲基阿奇霉素A
15、、N-去甲基去甲基-N-苯磺酰基阿奇 霉素、阿奇霉素 苯磺酰基阿奇 霉素、阿奇霉素N-氧化物、氧化物、3-去（二甲氨基）去（二甲氨基）- 3,4-去氢阿奇霉素、去氢阿奇霉素、 O-甲苯 磺酰基红霉素肟、红霉素 甲苯 磺酰基红霉素肟、红霉素Z肟重排物、氮红霉素肟重排物、氮红霉素11，12-硼酸酯、硼酸酯、 N，N-去 二甲基 去 二甲基N-甲酰基阿奇霉素甲酰基阿奇霉素A、丙基阿奇霉素、丙基阿奇霉素、3-N， N-去二甲基氨基去二甲基氨基-酮 基阿奇霉素 酮 基阿奇霉素A、阿奇霉素、阿奇霉素11，12-硼酸酯硼酸酯 4.降解产物：降解产物：去克拉克定糖阿奇霉素去克拉克定糖阿奇霉素A、去克拉克定糖氮
16、红霉素、红霉素、去克拉克定糖氮红霉素、红霉素8， 9-脱水脱水-6，9-半缩酮、红霉素半缩酮、红霉素6，9：9，12-螺缩酮螺缩酮 阿奇霉素中可能存在的杂质：阿奇霉素中可能存在的杂质：37种种 阿奇霉素中可能存在的杂质：阿奇霉素中可能存在的杂质：37种种 Company Logo 结构确证常用的方法 热分析热分析 粉末衍射粉末衍射 核磁核磁 元素分析元素分析 质谱质谱紫外紫外 红外红外 模拟色谱图色谱图 模拟色谱图色谱图 实际色谱图实际色谱图 实际色谱图实际色谱图 毒性快速评价平台 斑马鱼斑马鱼毒性快速评价平台，对杂质的胚 胎毒性、神经毒性，心脏毒性等进行评 价。 优点：优点： 杂质用量少杂质用量少 无需知道杂质结构无需知道杂质结构 实验周期短 （ 实验周期短 （34天一个周期）
