糖皮质激素的基本作用机制

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1、如何用好糖皮质激素这把双刃剑 河南科技大学第一附属医院 消化内科教授 金 建 军,二零一二年四月,如何用好糖皮质激素这把双刃剑,河南科技大学第一附属医院 消化内科教授 金 建 军,1 糖皮质激素的功劳,1935年 分离出天然糖皮质激素-可的松 1944年 合成糖皮质激素用于临床 1948年 Phillip Hench（美国风湿病学家）将可的松（当 时叫做化合物 E）第一次用于治疗一名29岁有4 年病史的活动性类风湿关节炎的女性患者获得 非常好的疗效 1949年 Hench首次发表了糖皮质激素治疗的病案报道， 并于1950年与其他研究者一起共同获得了生理 学和医学诺贝尔奖 1950年后，通过对天

2、然皮质激素的化学修饰，产生了各 种不同的合成糖皮质激素用于临床,糖皮质激素的功劳,目前为下列疾病或状况的主要药物 1 内分泌系统：原发性和继发性肾上腺皮质功能减退症，肾上腺危象、垂体危象、甲状腺危象等紧急情况的抢救；重症亚急性甲状腺炎等 2 风湿性疾病和自身免疫病：红斑狼疮、类风湿关节炎、原发性干燥综合征、多发性肌病皮肌炎、系统性硬化症和系统性血管炎等 3. 呼吸系统疾病：支气管哮喘、外源性过敏性肺泡炎、等 4. 血液系统疾病：自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜 5. 肾脏系统疾病：主要包括原发性肾病综合征、多种肾小球肾炎等 6. 严重感染或炎性反应：中毒型细菌性痢疾、暴发型流行性脑

3、脊髓膜炎 7 消化系统：急性重型肝炎，药物性肝炎，自免肝，溃结 ，过敏性胃肠炎,2 糖皮质激素的令人担忧之处,1.医源性库欣综合征，类固醇性糖尿病，股骨头无菌性坏死等 2.诱发或加重细菌、病毒和真菌等各种感染等。 3.诱发或加剧胃十二指肠溃疡，甚至造成消化道大出血或穿孔等 4.诱发或加剧高血压、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化等。 5.诱发或加剧高脂血症，尤其是高甘油三酯血症等。 6 诱发或加剧.肌无力、肌肉萎缩、伤口愈合迟缓等。 7 诱发或加剧.激素性青光眼、激素性白内障等。 8.精神症状如焦虑、兴奋，严重时可诱发精神失常、癫痫发作等 9.儿童长期应用影响生长发育等。,3 70年后的反思,事实上

4、， 随着临床研究不断深入。大量研究资料证实，激素的不良反应大多数来自于不合理的应用， 如超剂量、超疗程、超范围用药；无指征用药 因畏惧不良反应而用药剂量、疗程不足。 一些临床医生把激素类药物当成灵丹妙药，盲目滥用； 更有甚者，一些江湖郎中打着祖传秘方的幌子，将激素碾成粉末掺入自制的中药中，患者毫不知情，出现严重不良反应时悔之晚矣,二 国家对糖皮质激素使用的态度,卫生部制订了糖皮质激素类药物临床应用指导原则，并于2011 年2 月16 日发布，要求全国医疗机构遵照执行。,（一）糖皮质激素治疗性应用的基本原则,1 严格掌握糖皮质激素治疗的适应证。 糖皮质激素主要作用是抗炎、抗毒、抗休克和免疫抑制。

5、临床医生在选择应用激素之前应明确使用目的；避免滥用，如单纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素，特别是在感染性疾病中以退热和止痛为目的使用。 2 合理制订糖皮质激素治疗方案。 糖皮质激素治疗方案应综合患者病情及药物特点制订，治疗方案包括选用品种、剂量、疗程和给药途径等。,指导原则),（二）管理要求,1 严格限制没有明确适应证的糖皮质激素的使用，如不能单 纯以退热和止痛为目的使用糖皮质激素。 2 冲击疗法需具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。 3 长程糖皮质激素治疗方案，需由相应学科主治医师以上专业技术职务任职资格的医师制定。先天性肾上腺皮质增生 症的长程治疗方案制订需三级医院内分泌专业

6、主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。随访和剂量调整可由内分泌专业主治医师以上专业技术职务任职资格的医师决定。 4 紧急情况下临床医师可以高于上条所列权限使用糖皮质激素，但仅限于3 天内用量，并严格记录救治过程。,指导原则),三 糖皮质激素的基本知识,（一）糖皮质激素的基本作用机制,1 基因效应：糖皮质激素作为一种磷脂类物质，易于通过细胞膜进入细胞，与胞浆内普遍存在的激素受体(GR)结合。在经过一系列复杂的过程进入细胞核，在细胞核内与特异性DNA位点(激素反应性片段)结合。继之启动基因转录，通过改变介质相关蛋白而发挥抗炎作用 。 2 非基因组效应：也称快速反应，糖皮质激素介导的某些效应可

7、在极短的时问内发生(几秒种到数分钟)，这种效应的发挥不需要通过基因的转录和蛋白质的合成，可能机制是通过细胞膜上的糖皮质激素受体介导；糖皮质激素对细胞代谢的直接影响；细胞质受体外成分介导的信号通路,（二）糖皮质激素的分类,1 按来源分类 内源性 可的松 Cortisone 氢化可的松Hydrocortisone 外源性 泼尼松 Prednisone 泼尼松龙 Prednisolone 甲泼尼龙 Methylprednisolone 倍他米松 Betamethasone 地塞米松 Dexamethasone,指导原则),2 按作用时间分类,短效药物：氢化可的松和可的松， 作用时间多在8 12 小时

8、; 中效药物：泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙， 作用时间多在12 36 小时; 长效药物：地塞米松、倍他米松， 作用时间多在36 54 小时。,指导原则),（三）各品种间的比较,可的松C11位羟化,糖皮质激素有活性,糖皮质激素无活性,肝脏内代谢,药代动力学 吸收差异 生物利用度-氢化可的松96%，高于可的松，因此同等疗效，用量小于可的松， 代谢差异：氢化可的松适用于肝功能障碍患者 肝功能障碍患者，可的松不能有效代谢成为活性产物氢化可的松，应直接使用无需代谢的活性成分 急性或严重应激状态下： 使用无需代谢的活性成分-氢化可的松，直接发挥作用 药效学 与内源性皮质激素功能相同，同时具有糖和盐皮质激素活

9、性，因此适用于生理性替代治疗。 用于药理作用抗炎治疗时，水钠潴留副作用明显，并具有HPA轴抑制作用,C1=C2双键结构,糖皮质激素无活性,泼尼松C11位羟化,糖皮质激素有活性,肝脏内代谢,泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松),有效性,安全性,水钠潴留作用略小于氢化可的松 0.8倍,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 4倍,可用于抗炎治疗 用量小于氢化可的松 5mg20mg,可长期使用,肝功能不全是否适用,泼尼松龙 泼尼松 ,药代动力学： 代谢差异：肝功能障碍患者适于直接使用活性成分泼尼松龙（强的松龙），泼尼松不能有效代谢成为活性产物。 药效学： 作用完全相

10、同，可等剂量交换使用,泼尼松龙(强的松龙)vs.和泼尼松(强的松),在泼尼松龙C6 位上 引入 甲基， 即成甲泼尼龙， 作用较泼尼松龙强。,C6 位 甲基,有效性,安全性,水钠潴留作用小于 氢化可的松和泼尼松龙,中效激素，生物半衰期较短,对HPA轴抑制作用较弱,氢化可的松 x 5倍,可用于抗炎治疗 用量小于泼尼松龙 4mg 5mg,可长期使用,泼尼松龙 x 1.25倍,甲泼尼龙(甲强龙),肝功能不全,可安全使用,在泼尼松龙的C9 位上引入氟， C16 位上引入甲基， 即成地塞米松（ 甲基） 和倍他米松（ 甲基）； 抗炎作用明显提高， 水钠潴留作用大为减弱，,（ 甲基）,（ 甲基）,有效性,安全

11、性,水钠潴留作用明显降低 几乎为 0,长效激素，生物半衰期最长 大于36小时,对HPA轴抑制作用显著增加，最强,氢化可的松 x 20-30倍,抗炎治疗指数高 等效剂量小 0.6mg ，0.75mg,不能长期使用,泼尼松龙 x 5-6倍,甲泼尼龙 x 4-5倍,地塞米松和倍他米松,肝功能不全,可安全使用,其 它,1 C6、C9 位同时引入氟，即成氟轻松， 则抗炎作用和钠水潴留作用都明显增强，只能用于皮肤的局部抗炎。 2 在泼尼松龙的C16 位上引入羟基，同时C9 位上引入氟，即成曲安西龙， 其抗炎作用加强，水钠潴留作用几乎没有影响。,总 结,中效激素 用于抗炎治疗，HPA轴抑制作用相对较弱 甲泼

12、尼龙：糖/盐作用比较好,长期服用疗效稳定，适用于肝功能不全患者。注射剂可用于静脉，做冲击治疗。 泼尼松(龙)：糖/盐作用比次之，可长期服用，泼尼松龙适用于肝功能不全患者，不宜使用泼尼松。 长效激素 生物半衰期长，HPA轴抑制作用长而强，不宜长期使用 抗炎治疗指数高，用药剂量小 适合短期使用 可用于其他糖皮质激素反应不佳或无效的场合,（四）给药剂量,生理剂量和药理剂量的糖皮质激素具有不同的作用，应按不同治疗目的选择不同剂量。一般认为给药剂量( 以泼尼松为例) 可分为以下几种情况: ( 1) 长期服用维持剂量: 2. 5 15. 0 mg /d; ( 2) 小剂量: 0.5 mgkg-1d-1 ;

13、 ( 3) 中等剂量:0. 5 1.0 mgkg-1d-1 ; ( 4) 大剂量: 1. 0 mgkg-1d-1 ; ( 5) 冲击剂量: ( 以甲泼尼龙为例) 7. 5 30.0 mgkg-1d-1,指导原则),临床上将糖皮质激素的治疗剂量也划分为小剂量、中剂量、大剂量、超犬剂量和冲击治疗，与药理剂量稍有不同。 1小剂量：相当于泼尼松每日75mg以下。激素占据糖皮质激素受体的50以下，完全通过基因效应发挥作用而不良反应趋近于零。多用于自身免疫性疾病、器官移植的维持治疗或肾上腺皮质功能减退症的替代疗法。 2 中剂量：相当于泼尼松75mg30mg日。激素占据糖皮质激素受体的5O100，基因效应呈

14、显著的剂量依赖性，不良反应也随剂量与时间的增长而加大。大多数自身免疫性疾病血液病和过敏性疾病的起始治疗剂量都会选择中剂量。 3 大剂量： 相当于泼尼松30mg lOOmg日。由于激素受体的饱和度增加， 剂量依赖性越来越小， 当达到当达到lOOmg日时几乎全部受体都被结合，糖皮质激素的基因效应达到最大值但大剂量应用激素不良反应严重，不能长期使用。重症自身免疫性疾病急性重症感染、肾上腺危象、急性过敏反应和器官移植起始剂量，常常中、短期应用大剂量激素,郭嘉隆马翠丽毕黎琦吉林大学中日联谊医院肾病风湿科,陶仲为 中国医师进修杂志2007年6月5日第3O卷第6期 山东大学山东省立医院呼吸内科,4 超大剂量

15、： 相当于泼尼松lOOmg日。激素与激素受体全部结合。增加剂量后通过非基效应增加疗效。因为对血糖、血压等生理指标影响巨大，只能短期应用。 5 冲击治疗 ：相当于泼尼松500mg日。一 般静脉给药， 多为甲基泼尼松龙lg日，连用35天后减量至lmg(kg日)， 非基因效应可能起更大作用，应特别注意避免引起感染、高血压、高血糖和类同醇性肌炎等不良反应。,郭嘉隆马翠丽毕黎琦吉林大学中日联谊医院肾病风湿科,陶仲为 中国医师进修杂志2007年6月5日第3O卷第6期 山东大学山东省立医院呼吸内科,关于糖皮质激素治疗的剂量大小和疗效效应，以泼尼松为例 7.530.0mgd产生的基因效应和剂量呈正相关， 30

16、.1100.0 mgd仍有一定相关， 但 100.0 mgd则相关不明显，即疗效效应不因剂量增加而增加； 另外30.0 mgd剂量的非基因效应相关性小， 30.0mgd的非基因效应则和剂量呈正相关， 直到200.0mgd时相关性才明显减小， 泼尼松用到250.0mgd以上(包括换算的其他GC制剂)时则很难有明显的疗效增加。 陶仲为 中国医师进修杂志2007年6月5日第3O卷第6期 内科版 山东大学山东省立医院呼吸内科,各种激素之间的剂量换算 可的松25=氢化可的松20=强的松5=强的松龙5=甲强龙4=甲基泼尼松4=对氟米松2=氟泼尼松龙1.5=曲安西龙4=倍他米松0.8=地塞米松0.75=氯地米松0.5,（四）疗程,不同的疾病糖皮质激素疗程不同，一般可分为以下几种情况: ( 1) 冲击治疗: 疗程多小