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1、自身免疫性肝病相关自身抗体 检测及其临床意义,自身免疫性疾病（AID）,临床经验积累和实验诊断技术进步,发病率 疑难病？ 累及各系统、组织和器官 临床渉及多专业学科 临床表现复杂 诊断水平的局限 误诊误治发生率高,慢火煮青蛙,冰山原理,特征性临床表现,相关实验室检查,疾病分类标准诊断标准专家共识,自身免疫性疾病(AID)诊断,体外诊断实验-实验室检查 临床检验常规检查 临床免疫学常规检查 特殊实验室检查 影像学检查 组织病理学检查,相关实验室检查,自身免疫性疾病(AID)诊断,自身免疫性疾病(AID)诊断,证据叠加,自身抗体:是指抗自身细胞内、细胞表面和细 胞外抗原成分的免疫球蛋白 是自身免疫
2、应答和AID最重要特征之一 某些AID伴有特征性的自身抗体(谱) 自身抗体检测对AID诊断和鉴别诊断至关重要 自身抗体检测已成为诊断AID的重要手段,自身抗体（autoantibidies）,国外临床常规自身抗体检测项目已达百种以上 主要包括： 抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体谱、抗磷脂抗体谱、类风湿因子、类风湿关节炎早期诊断自身抗体谱 自身免疫性肝病自身抗体谱、自身免疫性甲状腺疾病自身抗体谱、1型自身免疫性糖尿病自身抗体谱、不孕/不育自身抗体谱、炎症性肠病自身抗体谱、自身免疫性胃炎/恶性贫血自身抗体谱、麦胶（麸质）敏感性肠病自身抗体谱、副肿瘤综合征自身抗体谱和重症肌无力自身抗体谱等 国内:临
3、床常规项目少，普及性低,自身抗体临床检测及应用,AID诊断与鉴别诊断: 特征性自身抗体谱，标志性抗体或特异性抗体 AID病情评估与治疗监测: 判断疾病的活动性，观察治疗反应，指导临床治疗 anti-dsDNA anti-PR3 anti-MPO AID病程转归与预后判断 SSc: ACA anti-Scl-70 AID预警:3P医学-预测、预防和个体化医疗 PREDICTION、PREVENTION、PERSONAILIZATION,自身抗体临床应用价值,疾病标记（志）性自身抗体 ：非常少见 AIH：anti-SLA anti-LKM-1 anti-LC-1 疾病特异性自身抗体 PBC：AMA
4、-M2 疾病相关性自身抗体 AIH：SMA 疾病非特异性自身抗体 ANA 生理性自身抗体：低滴度、非特异性,根据自身抗体临床意义分类,抗核抗体谱 抗磷脂抗体谱 抗中性粒细胞胞浆抗体谱 类风湿关节炎自身抗体谱 自身免疫性肝病自身抗体谱,风湿免疫病常见自身抗体谱,器官特异性自身免疫病自身抗体谱,自身抗体常用检测方法,营养性,免疫性,药物性,酒精性,其它？,感染性,肿瘤性,代谢性,肝脏疾病,肝病是危害我国人民健康常见疾病和主要死亡疾病之一,肝脏疾病分类,感染性：HAV、 HBV、 HCV、HDV、HEV、CMV、 EBV、 肝吸虫、 阿米巴、包虫 药物和毒物：异烟肼、甲基多巴、双醋酚汀、苯妥英钠 自
5、身免疫性： AIH 、PBC 、 PSC 酒精性：大量饮酒 肿瘤性：原发性肝癌、继发性肝癌 代谢障碍性：肝豆状核变性、1-抗胰蛋白酶缺乏 其它：胆汁淤积、遗传性、病因不明性,自身免疫性肝病（AILD） autoimmune liver diseases,自身免疫性肝炎（ AIH ） autoimmune hepatitis 原发性胆汁性肝硬化（ PBC） primary biliary cirrhosis 原发性硬化性胆管炎（PSC） primary sclerosing cholangitis 重叠综合征（Overlap Syndrome） 2010年IAIHG:重叠综合征不是独立的疾病,自
6、身免疫性肝病（AILD）,其诊断和治疗完全不同于一般慢性病毒性肝炎,PBC,AIH,PSC,与自身免疫密切相关 以肝、胆损伤为主三种疾病,协和内科大查房：自身免疫性肝病, 临床病例讨论“淋巴节肿大、发热、肝功能异常” 中国医学论坛报2002年4月11日6版.自身免疫性肝炎？药物性肝损伤？ 临床病例讨论“发热、黄疸、心包积液”。 中国医学论坛报2003年1月2日12版.自身免疫性肝炎？病毒性肝炎？ 临床病例讨论：“第12例呕血、口干、眼干、粒细胞缺乏”。 中华风湿病学杂志，2001，5：266-267. PBC、pSS肝损伤 内科大查房：“发热待查” 协和内科临床2004年3月第5卷第3期1-1
7、1. pSS、 PBC,AILD发病情况,AIH 西欧和北美地区患病率0.1-1.9 / 10万人 占所有慢性肝炎的20%左右,PBC 西方国家患病率为10-20/ 10万人,PSC 欧美地区患病率至少为2-7/ 10万人， 其中70%左右合并有溃疡性结肠炎,一般认为, AILD好发于欧美白人，亚洲黄种人较少,遗传背景：主要易感基因与HLA DR2、DR3、DR4 、DRw8、 DR8相关,近年的调查结果,环境因素的恶化,自身抗体谱筛查普及,医生认识能力的提高,在各个国家的诊断不断增加,AILD临床诊断存在的困难,?,The epidemiology of primary biliary ci
8、rrhosis. Clin Liver Dis. 2003,自身免疫性肝炎 Autoimmune hepatitis，AIH,自身免疫性肝炎（AIH）,伴循环自身抗体和高免疫球蛋白血症，病因未明，呈慢性炎性坏死的肝脏疾病 Waldenstrom1950年发现一种特殊类型慢性肝 女性多见，伴有黄疸、丙种球蛋白明显升高和闭经 后期常发展成肝硬化 以往称之为“狼疮样肝炎”（lupoid hepatitis）： 常伴有ANA及 SMA阳性，部分病人可见LE细胞 慢性进行性发展，病理变化呈慢性活动性肝炎改变 1992年国际自身免疫性肝炎工作组（IAIHG）命名,自身免疫性肝炎（AIH）,自身免疫引起的肝
9、细胞损伤的慢性肝脏疾病 血清转氨酶，IgG ，自身抗体阳性 “界面性肝炎”, 伴有淋巴细胞和浆细胞浸润坏死 发病率: 0.1-1.9/ 10万 女性多发 (75-85%) 可发生于任何年龄 50% 伴有其他自身免疫性并发症,自身免疫性肝炎（AIH）,肝活检：肝内胆小管显示散在肝细胞坏死,自身免疫性肝炎（AIH）,120 名AIH 患者的年龄分布,C. Schramm et al., Am J Gastroenterol, 2001,自身免疫性肝炎（AIH）分型,型AIH即经典型，最为常见，约占AIH的 60-80%； ANA、ASMA为特征,抗SLA/LP抗体,pANCA 型AIH主要发生余儿
10、童，以抗LKM 1 、抗 LC1阳性为特征,抗SLA/LP抗体 根据自身抗体分型没有任何临床或治疗意义,自身免疫性肝炎自身抗体谱,自身免疫性肝炎自身抗体谱,抗核抗体（ANA）抗组蛋白抗体 抗DNA抗体 抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝-肾微粒体抗体（抗LKM1） 抗可溶性肝抗原抗体（抗SLA） 抗肝细胞质抗原I型（抗LC1） 抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA） 抗去唾液酸受体抗体（抗ASGPR） 抗肝膜抗原抗体（抗LMA抗体） 抗肝特异性蛋白抗体（抗LSP抗体） 抗胆管、胆小管抗体 抗胃壁细胞抗体（PCA） 抗线粒体抗体（AMA） 抗板层素抗体（A/C）,抗核抗体（ANA） anti-nuclea
11、r antibodies,ANA,检测: IIF 阳性率: 5 - 70% 靶抗原: 多种(dsDNA 20%) 以DNA（单链和双链）和组蛋白（H3及核小体）为主 AIH最常见自身抗体，型AIH 75%阳性 不具有诊断特异性 常与ASMA同时出现（85%-90%）,抗双链DNA抗体常见于AIH与PBC的重叠征,Am J Gastroenterol 2009,抗平滑肌抗体（SMA/ASMA） anti-smooth muscle antibodies,ASMA (rat stomach),Actin (HEp-2 cells),检测:IIF 阳性率:40 - 90% 靶抗原:多种(F-acti
12、n) 高滴度抗F-actin 和 ANA提示 AIH,SMA的靶抗原,靶抗原种类丰富，主要为多种细胞骨架成分, 可分为肌动蛋白（actin）和非肌动蛋白两大类 Actin：单体/G及聚合体/F 微丝(mirofilaments) 抗F-actin（46KDa） Factin与AIH关系密切，Gactin与酒精性肝硬化有关 nonactin：vimentin 结蛋白 微管蛋白 原肌球蛋白 肌球蛋白 肌钙蛋白 与感染性疾病、系统性自身免疫性疾病等有关 检测方法：临床常规检测方法为IIF,抗平滑肌抗体（SMA）临床意义,见于多种肝脏疾病及非肝脏疾病，无诊断特异性 对I型AIH诊断有重要意义 高滴度S
13、MA（1:160）诊断敏感性高达90 以F肌动蛋白为靶抗原的SMA为AIH特异性抗体，在 AIH中阳性率高达97 低滴度的靶抗原为非肌动蛋白的SMA（以IgM为主）可非特异性出现于多种疾病中（1:80）,抗肝/肾微粒体抗体（抗LKM1抗体）,检测: IIF，ELISA, Immunoblot 阳性率: 24% ，儿童 AIH 靶抗原: 细胞色素p450 2D6 丙型肝炎也会出现阳性 (2-10%),anti-liver/kindrey microsomal type1 antihodies,LKM (rat kidney),LKM (rat liver),抗LKM抗体与HCV感染的PBC相关,
14、Am J Gastroenterol. 2003 Dec;98(12):2757-62.,抗肝细胞胞浆抗原1型（LC1）抗体,anti-liver tytosol antigen type 1 antibodies,LC-1 (liver rat),检测: IIFT，ELISA, Immunoblot 阳性率: 1 - 2% 靶抗原: 58-62KD的肝细胞胞液多肽蛋白， FTCD（亚胺甲基转移酶-环化脱氨酶） 2型AIH,疾病活动性具有相关性,抗可溶性肝抗原(SLA)抗体,靶抗原：肝胰抗原, LP (Berg, 1981) 可溶性肝抗原, SLA (Manns, 1987) SLA/LP (
15、Wies, 2000) UGA-抑制剂-丝氨酸-tRNA 相关蛋白(Costa, 2000) 检测方法：IB、ELISA，IIF检测效果不佳 临床意义：AIH血清学标志（约11-25%），原因不明肝炎约14%,无法解释的转氨酶升高 仅出现于AIH,高特异性，100% 预测值,anti-soluble livers antigen antibodies,抗SLA/LP抗体的阳性率,抗SLA/LP抗体在中国AIH人群中阳性率低,抗SLA/LP抗体在亚洲人群中阳性率低,Journal of Autoimmunity 21 (2003) 7782,抗去非唾液糖蛋白受体（ASGPR ）抗体,抗原特征：肝
16、细胞膜表面肝特异性蛋白成分，一种 跨膜蛋白 检测方法：ELISA、RIA 临床意义：AIH（50-88%），但也见于HBV和HCV，酒精性肝病，PBC等，阳性率10%左右。抗体与炎症活动性密切相关，可用于疗效观察,anti-asialoglycoprotein recceptor antihodies,其它AIH相关抗体,LSP (猴肝),LMA (猴肝),自身免疫性肝炎诊断的评分系统 1992年国际自身免疫性肝炎研究组建立 自身抗体阳性，高丙球蛋白血症，遗传标志，无病 毒感染，免疫抑制剂治疗有效和女性等是最为重要 的诊断指标 总分评价:治疗前15，治疗后 17可确定AIH 治疗 前为10-15，治疗后为12-17可能是AIH 评分诊断标准有助于AIH的临床诊断，应用广泛,2008年简化标准，2011年新标准,2010年AIH最新诊断指南,Hepatology. 2010 Jun;51(6)
