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1、文献综述 抗生素及相关抗菌物抑菌效力的优化与应用 天然药物化学文 献 综 述论文题目 抗生素及相关抗菌物抑菌效力的优化与应用姓 名 学 号 班 级 任课教师 授课学期 年 月抗生素及相关抗菌物抑菌效力的优化与应用摘 要：-内酰胺类抗生素从青霉素，已经发展到头孢类、单环类、诺卡霉素类、碳青霉烯和沙纳霉素类，这一过程中伴随着不断出现的耐药菌以及抗生素的失效。现在，也有跟多的类型的抗生素被提取分离出来，每一种的抗生素抑菌机理也逐一被探明。除了疾病治疗，人们的生活生产也离不开与抗生素相关的技术。本文也通过多个切入口、不同方面来思考如何解决耐药菌和抗生素生物积累带来的危机。未来，实验者可通过对各种方法的
2、整合，多套高效创新的抗生素生产技术线路将被设计出来，并用以实践。关键词： 新型抗生素, 抗菌效力，抑菌机理，合成，载药系统，耐药机理9自1928年青霉素被英国科学家亚历山大弗莱明发现，抗生素被提取纯化并不断应用于临床医学治疗细菌性疾病。在快速发展时期，抗生素的确起到了非同凡响的作用。但随着耐药菌的出现, 传统抗生素青霉素、链霉素和氯霉素等的药效不断地受到不利的冲击。2010年11月8日，超级细菌NDM-1在南亚被发现，其可抵抗几乎所有的抗生素。滥用抗生素的危害是显而易见的，当其冲的是，越来越多的微生物具有耐药性，再加上抗生素的生物累加，人们将面临有病无药医的困境，并且，滥用抗生素会对胎儿造成严
3、重致畸影响。尽管如此，有数据表明，近年，各地各类抗生素的市场销售额仍然以大于10%的比例快速增加，虽然，医院抗生素的使用情况已经出现一定比例减少1。正因以上情况，本文针对抗生素2015年初的研究展开了探究，主要归纳的应对措施有发现新型抗生素 (淘汰选择性低、年代久远的抗生素)，发明或改良新的抗生素合成方法，提高已有抗生素的抗菌效力以及提高抗生素对酶的稳定性。1 新型抗生素的发现新型抗生素的来源是丰富的，现阶段新型抗生素的主要来源有海洋藻类生物，陆地菌类和植物，比如有提取自海洋生物放线菌Actinomycetospora代谢物Thiasporines AC对非小细胞肺癌细胞系H2122有强细胞毒
4、性( IC50=5.4M)，海洋真菌Aspergillus的代谢物因对分选酶具有中强度的抑制作用，从而对人白血病细胞有毒性作用；提取自植物泡桐的黄烷酮被发现有消炎作用(抑制NF-B)，来源于胡杨的香脂芽具有对金黄色葡萄球菌有较强的抑制性( IC50= 0.61 -6M.)以及来自陆生植物orbitide的ribifolin具有中强效抗虐原虫性( IC50=42M)。2-6在Zeinab G. Khalil的文章中，他们用化学分析的手段( LC/MS, ESIMS, UV-Vis, COSY, HSQC和HMBC ) 分析了四种抗生素aranciamycin的分子质量和结构，其中I和J型是200
5、7年他们从澳大利亚陆地和海洋生物提取物中两种新型的蒽环霉素，而其他两种A和B是他们更早报道发现的两种蒽环霉素。7 新的HRESI (+) MS分析表明, aranciamycin I分子式为C25H26O10，它的结构与之前报道的aranciamycin A相近，唯一不同是，在I 中2-OH ( H 4.73), 而在A中2-OMe ( H 3.39; C58.2), 并且旋光性略有不同( I D +139; A D +119)。因此, 他们认为这两种aranciamycin具有相互的生物代谢合成的关系。Figure 1. 四种aranciamycin的结构式 2 同样，aranciamyci
6、n J ( C26H26O11) 和B的区别为，在J中 H2-8 -CH2- ( H2.50, 2.25; C41.2) 和在B H-8 -CHOH- ( H3.62; C86.0)，并且旋光区别为 ( J D + 150; B D 160)。他们对这四种aranciamycin都进行了MTT毒性检测。其中，四种aranciamycin 对G-细菌和真菌无细胞毒性毒性 ( 细菌黄色葡萄球菌，大肠杆菌和假单胞菌和真菌白色念珠菌，IC50 30M), 对G+细菌和一组人体癌症细胞结肠直肠( SW620) 和肝细胞 ( HepG2细胞) 细胞株有选择性的中度细胞毒性( IC50 1.1M; IC50
7、 7.5M)。甚者，这四种较新的aranciamycin对结核分枝杆菌Figure 2. 芽孢杆菌 A 8( Mtb) 有较强的细胞毒性( IC500.7-1.7 uM )。因此这一项工作对治疗结核病具有十分重要的实际应用意义的。 此外，一个新型的大环多烯抗生素，芽孢杆菌 A 被报道从一个解淀粉芽孢杆菌亚系( AP183) 的细胞沉淀提取物中分离得到，其结构( C68H92O18，4-羟基-2-甲氧基-烯苯酸内酯二聚体) 由MS和NMR解析。8 芽孢杆菌 A的发现源自于提取物紫外线吸收谱里在378和401 nm处的一个未知活性物的大吸收峰，而开始的LC-MS只发现了AP183的传统抗菌物质su
8、rfactins，iturins和fengycins。之后，作者通过ESIMS测得其分子离子峰的m/z=1219.6172, 未知物的分子构型进一步由 1D and 2D NMR ( DQF-COSY, HMQC， HMBC和ROESY), 13C NMR, DEPT和HSQC ( DMSO-d6) 确定。在体外抗菌活性中，新型的大环多烯抗生素显示了对抗甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA) 和抗万古霉素屎肠球菌( MIC: 0.6-1.2 ug / mL) 强有力的抗菌活性。不过，由于芽孢杆菌 A被发现有在有机溶剂中化学性质不稳定性和光化学不稳定性，所以，对它的绝对构型的确定是具有挑战性的工作
9、。 Jun-Jie Han等人对提取自密褐粘褶多孔菌的Gloeophyllins AJ类固醇天然产物进行了分离纯化，结构解析和细胞毒性实验。9 早前发现的antcamphins AL 被证明对一种MDA-MB-231的乳腺癌细胞和一种A549的肺癌细胞有毒性作用，另外有一些提取自药用蘑菇的天然产物也具有细胞毒性。此研究的Gloeophyllum abietinum真菌之前已经发现含有oosponol、4种 illudalanes、1种protoilludane和一种烷型倍半萜 sterpurane。经过HRTOFMS、13C-NMR、HSQC和1H-1HCOSY分析真菌的提取物，发现了系列二代
10、代谢物Gloeophyllins AJ的存在新分离的分子式分别为C30H46O3、C32H50O5、C30H48O4、C32H48O6、C30H48O3、C32H48O7、C32H48O8和C32H50O3，然后通过单晶X-ray 检测确定了它们的晶体构型。Figure 3. Gloeophyllins AJ的结构式9 在细胞毒性测试中，Gloeophyllins A、B和E对肿瘤细胞K562 有明显的抗细胞再生作用。2 新抗生素分子结构的应用 抗生素一般是由动植物、微生物体内生物代谢产生的，再被分离出来，并经过一些分子结构的研究来预测作用机理，以便用于进一步合成。 螺环缩酮A-J在2003的
11、时候从海绵中被提取发现，随后的几年，这类天然物被证明具有较强的抗有丝分裂活性，并且它们复杂的立体结构也被检测出来。接着合成领域开始对这类天然化合物全合成方法展开了研究。Barry B的研究小组对spirastrellolide A1 先进行了逆合成分析，他们发现spirastrellolide A1中的B/C环系统与另一种磷酸酶抑制剂冈田酸的结构相似。10Figure 4. spirastrellolide A1 的结构式10 开始，Barry B用AuCl催化制成外消旋的A环，但在合成B/C这两个不饱和缩酮环时，AuCl催化炔三醇的方法不可行。经过多种尝试，他们改用 Me3P AuCl /
12、AgOTf 做催化剂，并获得了小试 99% 的产率，因为这种复合催化剂空间位阻更小，当A与B/C环反应时，对B/C环底物立体构型无特异选择要求，减弱了反应时顺戊烷间的相互作用(提高产率)。Figure 5. spirastrellolide A1的下半部分10 在第1部分提到的密褐粘褶多孔菌代谢物，文章同时简单假设了这10种天然类固醇的生物合成方法，从羊毛甾醇到Gloeophyllins AJ， 在真菌细胞内发生一系列氧化、逆羟醛反应、乙酰化、酮醇反应、WagnerMeerwein重排反应以及氧化裂解反应而得到。9 另一类真菌代谢物Epidithiodiketo-piperazine (ETP
13、环二硫二酮哌嗪) 和相应的生物碱被分离出来后，它们的分子结构被进一步研究，其中含有多个官能团化实体中心以及一对带有多环结构的季碳中心，由于ETP具有这些标志性结构而使得酸碱氧化还原敏感性，从而对一些微生物的生物活性有抑制作用。 这一原理启发了作者对抗生素衍生物的全合成研究。11 同理，在G-发光杆菌halotolerans 的分离物中找到了有特殊生物活性的代谢物，其中还有kailuin 核心和kailuin内酰胺构型的分离物对实体瘤细胞具有强细胞毒性。12Figure 6. Halotolerans 的结构式12此外，与传统青霉素类的-内酰胺环不同的是，从海洋生物中Aspergillus提取的
14、Fumiquinazoline喹唑啉类生物碱，含有六元环-lactam和由氨基酸构成的四环核心。3Figure 7. Fumiquinazoline S 的立体结构3对Fumiquinazoline类提取物的研究还只进行到了分离、结构鉴定和细胞毒性试验，发现它们对K562 和A549细胞的 Na+ / K + -ATP酶有略微的抑制作用。这些较弱的抑菌性与提取物的结构和作用受体的较差的匹配度可能有较大关系。3 提高抗生素抗菌效力的新方法 治疗肿瘤时，药物剂型会被设计成靶向性药物来提高肿瘤药的作用效力。此时，一些科研工作者会考虑用到抗生素-负载体的结构形式来提高抗菌时的杀伤力，比如，抗生素载体紫
15、杉醇给药系统。13 紫杉醇由于作用于癌细胞的有丝分裂（微管蛋白）而不会使癌细胞产生抗药性，尽管有新文献报道14，有一种植提物leucanthum被发现与紫杉醇有相近的抗肿瘤机理，但是前者的抗肿瘤效力明显要比紫杉醇弱，所以，紫杉醇仍是一种“常绿”的抗生素。Figure 8. 紫杉醇载体粒结构13紫杉醇给药系统附载体用一系列PFA ( 聚乙二醇化的药物作用单元-氨基酸共轭体) 做成载体-药纳米粒，其中PEG2000-Fmoc-Lys (Cbz) (PFA2) 有最小分布体积，最小临界值和最高承载体积。这些生物特性归因于载体-载体，载体-药间的相互作用 共轭、 疏水性和氢键作用。设计成载体给药系统的目的是，通过给药系统表面的氨基酸修饰，使具有特定的SAR构型，并通过
