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1、制药用水系统的设计、验证和日常监控制药用水系统的设计、验证和日常监控 科伦药业葛均友科伦药业葛均友 Contents 制药用水法规要求制药用水法规要求1 制药用水系统设计考虑制药用水系统设计考虑2 制药用水系统微生物控制制药用水系统微生物控制3 制药用水系统验证要点制药用水系统验证要点4 制药用水系统日常监控制药用水系统日常监控5 一、制药用水系统法规要求一、制药用水系统法规要求 新版新版GMP的要求的要求 第六节 制药用水第六节 制药用水 药品生产用水应适合其用途，应至少采用饮用 水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用 水应符合中华人民共和国药典的相关要求。 药品生产用水应适合其用途，应至
2、少采用饮用 水作为制药用水。各类药品生产选用的制药用 水应符合中华人民共和国药典的相关要求。 饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、 注射用水应符合中华人民共和国药典的质 量标准。 饮用水应符合国家有关的质量标准，纯化水、 注射用水应符合中华人民共和国药典的质 量标准。 水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护 应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处 理设备的运行不得超出其设计能力。 水处理设备及其输送系统的设计、安装和维护 应能确保制药用水达到设定的质量标准。水处 理设备的运行不得超出其设计能力。 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无 毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的 疏
3、水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、 盲管。 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无 毒、耐腐蚀；储罐的通气口应安装不脱落纤维的 疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应避免死角、 盲管。 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有 相应的记录。 应对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有 相应的记录。 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止 微生物的滋生，如注射用水可采用 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止 微生物的滋生，如注射用水可采用70以上保温 循环。 以上保温 循环。 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必 要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规 程还应详细规
4、定制药用水微生物污染的警戒限度、 纠偏限度和应采取的措施。 应按照书面规程消毒纯化水、注射用水管道，必 要时包含其它供水管道，并有相关记录。操作规 程还应详细规定制药用水微生物污染的警戒限度、 纠偏限度和应采取的措施。 新版新版GMP的要求的要求 2010版药典附录 制 药 用 水版药典附录 制 药 用 水 水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用 于生产过程及药物制剂的制备。 水是药物生产中用量大、使用广的一种辅料，用 于生产过程及药物制剂的制备。 本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围 不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注 射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要 求选用适宜
5、的制药用水。药品生产企业应确保制 药用水的质量符合预期用途的要求。 本版药典中所收载的制药用水，因其使用的范围 不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注 射用水。一般应根据各生产工序或使用目的与要 求选用适宜的制药用水。药品生产企业应确保制 药用水的质量符合预期用途的要求。 制药用水的原水通常为饮用水。制药用水的原水通常为饮用水。 法规(药典)法规(药典) 纯化水纯化水 高纯水高纯水 注射用水注射用水 法规 (EMEA)法规 (EMEA) 欧盟关于制药用水的法规欧盟关于制药用水的法规 确定需求：何处使用何种水确定需求：何处使用何种水确定需求：何处使用何种水确定需求：何处使用何种水 USP制药
6、用水指南制药用水指南 USP1231 Water is widely used as a raw material, ingredient, and solvent in the processing, formulation, and manufacture of pharmaceutical products, active pharmaceutical ingredients (APIs) and intermediates, compendial articles, and analytical reagents USP1231 在分析试剂、美国药典收载品种、原料药在分析试剂、美国药典
7、收载品种、原料药/中间体、药物 的生产、加工及制备过程中，水是用量最大、使用最广 的一种原料、成分和溶剂。 中间体、药物 的生产、加工及制备过程中，水是用量最大、使用最广 的一种原料、成分和溶剂。 生活饮用水卫生标准生活饮用水卫生标准-GB5749 饮用水为天然水经净化处理所 得的水，其质量必须符合现行 中华人民共和国国家标准生 活饮用水卫生标准 饮用水为天然水经净化处理所 得的水，其质量必须符合现行 中华人民共和国国家标准生 活饮用水卫生标准 纯化水药典标准概要比较纯化水药典标准概要比较 项目中国药典项目中国药典2010欧洲药典欧洲药典6.0版版USP31 来源 饮用水经适宜方法 制得的水
8、饮用水经适宜方法制得 的水 饮用水经适宜方法制得 的水 性状 无色澄清液体，无 臭，无味 无色澄清液体，无臭， 无味 来源 饮用水经适宜方法 制得的水 饮用水经适宜方法制得 的水 饮用水经适宜方法制得 的水 性状 无色澄清液体，无 臭，无味 无色澄清液体，无臭， 无味 / pH5.0-7.0/ 氨氨0.00003%/ 不挥发物等符合规定不挥发物等符合规定/ 硝酸盐硝酸盐0.000006%0.00002%/ 重金属重金属0.00001%0.00001%/ 铝盐铝盐/生产渗析液时方控制生产渗析液时方控制/ 总有机碳总有机碳(TOC)500 ppb（注注）500 ppb（注注）500 ppb 电导率
9、电导率4.3（20摄氏度）摄氏度）4.3（20摄氏度）摄氏度）1.1（20摄氏度） 细菌内毒菌 摄氏度） 细菌内毒菌/0.25EU/ml/ 微生物限度微生物限度100CFU/ml100CFU/ml100CFU/ml 注射用水药典标准比较注射用水药典标准比较 项目中国药典项目中国药典2010欧洲药典欧洲药典6.0版版USP31 来源 本品为纯化水经蒸 馏所得的水 为符合法定标准的饮用 水或纯化水经适当 方法蒸馏而得 饮用水可为原水，经蒸 馏或与蒸馏相当或 更优纯化工艺制得 性状 无色澄清液体，无 臭，无味 无色澄清液体，无臭， 无味 来源 本品为纯化水经蒸 馏所得的水 为符合法定标准的饮用 水或
10、纯化水经适当 方法蒸馏而得 饮用水可为原水，经蒸 馏或与蒸馏相当或 更优纯化工艺制得 性状 无色澄清液体，无 臭，无味 无色澄清液体，无臭， 无味 / pH5.0-7.0/ 氨氨0.00002%/ 亚硝酸盐、不挥发物符合规定亚硝酸盐、不挥发物符合规定/ 硝酸盐硝酸盐0.000006%0.00002%/ 重金属重金属0.00001%0.00001%/ 铝盐铝盐/生产渗析液时方控制生产渗析液时方控制/ 总有机碳总有机碳(TOC)500 ppb500 ppb500 ppb 电导率电导率1.1（20摄氏度）摄氏度）1.1（20摄氏度）摄氏度）1.1（20摄氏度） 细菌内毒菌 摄氏度） 细菌内毒菌0.2
11、5EU/ml0.25EU/ml0.25EU/ml 微生物限度微生物限度10CFU/100ml10CFU/100ml10CFU/100ml 二、制药用水系统设计二、制药用水系统设计 用户要求用户要求 定量数据:何时和多少?定量数据:何时和多少? 设备类型:离子交换、反渗透、两级反渗透、电设备类型:离子交换、反渗透、两级反渗透、电 渗析、多效法、热压法.渗析、多效法、热压法. 系统类型:热的, 冷的, 混合的, 多重的系统类型:热的, 冷的, 混合的, 多重的 消毒:加热法, 化学法, 臭氧法消毒:加热法, 化学法, 臭氧法 材料:不锈钢 + 处理？材料:不锈钢 + 处理？ 热交换器:类型热交换器
12、:类型 GMP基本设计要求基本设计要求 Pretreatment 预处理预处理 Feed water 源水源水 Purification 纯化纯化 Contaminants 污染物污染物 Purified Water Storage 储罐储罐 Feed Water Tank 源水储罐源水储罐 Pre- treated Water 预处理水预处理水 Contaminants?污染物？污染物？ Pressure?压力？压力？ Flow?流量？流量？ Size?尺寸尺寸 Technology? 技术？技术？ Flow rate? 流量？流量？ Output? 产量？产量？ Size?尺寸？尺寸？ S
13、ize?尺寸？尺寸？ Technology?技术？技术？ Flow rate?流量流量 Size?尺寸？尺寸？ Purity?纯度？纯度？ Size?尺寸？尺寸？ Flow rate?流量？流量？ Pressure?压力？压力？ GMP 离不开离不开 GEP 产水装置的能力与储罐规格产水装置的能力与储罐规格 原水水质调查与控制原水水质调查与控制 为选择合理的制水系统，应对制药企业所在地 的饮用水在不同季节的理化及微生物学指标进 行调查，以明确其胶质、硬度、二氧化碳及含 氯量水平。 为选择合理的制水系统，应对制药企业所在地 的饮用水在不同季节的理化及微生物学指标进 行调查，以明确其胶质、硬度、二
14、氧化碳及含 氯量水平。 起点在哪里？起点在哪里？ 地表水地表水 井水井水 城市供水城市供水“自来水自来水” 公司内部预处理系统公司内部预处理系统 常见工艺流程常见工艺流程 国标饮用水国标饮用水 典型的水处理程序 预过滤 软化 脱氯 脱氨 有机物去除 去离子 反渗透蒸馏 超滤 紫外 典型的水处理程序 预过滤 软化 脱氯 脱氨 有机物去除 去离子 反渗透蒸馏 超滤 紫外 制药工艺用水 如清洁/原料药/成分 制药工艺用水 如清洁/原料药/成分 纯化水纯化水蒸馏或反渗透蒸馏或反渗透 注射用水注射用水 包装和灭菌包装和灭菌 各种形式分装水 灭菌注射用水 灭菌灌洗用水 灭菌抑菌注射用水 灭菌吸入剂用水 各
15、种形式分装水 灭菌注射用水 灭菌灌洗用水 灭菌抑菌注射用水 灭菌吸入剂用水 包装和灭菌包装和灭菌配料用水配料用水 非注射用制剂非注射用制剂灭菌纯化水灭菌纯化水 USP不同制药用水的用途不同制药用水的用途 水纯化技术选择与比较水纯化技术选择与比较 蒸馏去离子反渗透超滤除菌过滤吸附预过滤蒸馏去离子反渗透超滤除菌过滤吸附预过滤 可溶性无机物 单价离子 多价离子 可溶性有机物 可溶性无机物 单价离子 多价离子 可溶性有机物 300 MOL分子量分子量 50,000 MOL分子量分子量 80,000 MOL分子量 胶质 分子量 胶质 0.1 微米 微米 0.1微米 颗粒 微生物 达到无菌 减少数量 热原质 微米 颗粒 微生物 达到无菌 减少数量 热原质+ 气体
