制水验证资料1制药用水GMP要求及设计

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1、Page 1 制药用水GMP要求及设计 Page 2 USP要求 ?见USP PPT Page 3 高纯水系统监督指南(FDA) ?系统设计考虑因素 ?产品类型 ?系统温度(65-80 deg C ,自灭菌) ?循环或单向(死角问题) ?对相关质量要求进行风险评估 Page 4 高纯水系统监督指南(FDA) ?系统验证(1) ?第一阶段 ?Documentation should include a description of the system along with a print ?The drawing needs to show all equipment in the syste

2、m from the water feed to points of use ?The drawing should also show all sampling points and their designations. Page 5 高纯水系统监督指南(FDA)(2) ?系统验证(2) ?第二阶段 ?SOP developed ?Sampling Daily for 2-4 weeks ?to demonstrate that the system will consistently produce the desired water quality Page 6 高纯水系统监督指南(F

3、DA) 系统验证(3) ? 第三阶段 ? the water system is operated in accordance with the SOPs over a long period of time ? there must be data to support the SOPs ? there must be data demonstrating that the SOPs are valid ? The system is capable of consistently producing specified water ? data to show that seasonal

4、variations in the feedwater do not adversely affect the water quality. ?验证的最后一部分是数据编辑，由QA人员签署 Page 7 高纯水系统监督指南(FDA) ? 存储罐 ? 过滤器完整性测试 ? 过滤器可以方便的拆换 ? 泵 ? 低点排放 ? 持续排放 ? 管道管件 ? 抛光不锈钢 ? 冷系统要去除死角并定期消毒 ? 无丝口连接,焊接或卫生连接 Page 8 高纯水系统监督指南(FDA) ? 纯水系统 ?臭氧 ?保证臭氧在系统中的含量 ?考虑人员安全. ? 无菌过滤器 ?0.2 过滤器也存在泄露可能 ? 紫外灯 ?不能完

5、全去除微生物. Page 9 纯水系统设计 Page 10 预处理 原水供应 到制备系统 Salt 过滤器 (10 micron) 原水储罐 输送泵 冷却换热器 软化器 活性碳 盐罐 Page 11 预处理 ?加氯（1ppm)(余氯检测),最终去除(活性碳 过滤器和亚硫酸氢纳):解决了多介质过滤器, 软化器的微生物问题. ?活性碳需要定期灭菌(热水或蒸汽). Page 12 制水装置 预处理的水 回到中间水箱 送到纯水储存 冷却换热器 (中间储罐) 输送泵 过滤器 (1 MICRON 反滲透(二级) EDI UV灯 Page 13 制水系统 ?使用两级反渗透比一级反渗透来得稳定的 多 ?反渗透

6、可以有热水消毒及化学消毒. Page 14 制水取样口设置 ?EDI出口 ?反渗透进出口 ?多介质过滤器进出口 ?软化器进出口 ?活性碳进出口 ?UV灯进出口 ?原水罐和中间储罐. Page 15 循环系统1 纯水来自于制水系统 RETURN TO PURE WATER TANK 使用点 循环 双板式换热器 纯水储罐排气过滤器 循环泵 UV灯 Page 16 循环系统2 制备的纯水 排放 含氢气 排大气 使用点 循环 循环泵 UV灯 纯水储罐 排气过滤器 冷却换热器 臭氧发生器 臭氧破坏装置 Page 17 循环系统 ? 储罐 ? 316L 不锈钢罐 ? 内部抛光到 25 Ra micro i

7、nch ? 外部抛光 2B mill finish. ? 接口卫生型 Tri-Clamp ,材料一致 ? 有人孔 ? 有加热的罐要热保温,罐顶洗球保证每个角落被喷淋到 ? 带有一个防止过压的卫生爆破片 Page 18 循环系统 ? 无菌过滤器 ?产品接触部分316L ?内部抛光 25Ra micro inch (0.635 microns) ?无菌 0.2 micron 疏水过滤器. ?卫生连接. ?尺寸要考虑最大的泵流量或蒸汽消毒是迅速冷凝的最 大速度. ?对臭氧系统要抗臭氧 Page 19 循环系统 ? 分配泵 ?产品接触部分316L stainless steel. ?卫生连接. ?内部

8、抛光 25Ra micro inch (0.635 microns) ?密封面硬对硬 (碳化硅/碳化硅). 双机械密封比较好,单 机械密封可以接受.双机械密封要有纯水等做润滑冲洗 系统. ?泵要有底排放口 Page 20 循环系统 ? 换热器 ?管壳式或双板式产品接触部分316L stainless steel, 直 管设计与U型管设计,可拆卸的管束, 壳层为冷冻水与蒸 汽l, 纯水与注射用水走管层. 板式换热器主要是有低速 区或无流速区 ?, 其它部分304 stainless steel.密封圈 为 viton. ?内部抛光 25Ra micro inch (0.635 microns)

9、?管层设计为双层 ?如有管壳式换热器产品端要保持一个比较高的压力 ?产品与换热器需要设计有排水功能 ?接口卫生型. Page 21 循环系统 ? 管道及阀门 (不锈钢) ?管道 ?316L stainless steel 根据 ASTM-A270. 内抛 (25 micro inch RA). ? 接口形式 :自动焊接Orbital butt-weld. ? 管件 :可满足自动焊接要求,其它与管道同 ?密封圈 :推荐Viton , PTFE及 EPDM 也可以满足,比较容易泄漏 ?手动阀门 :隔膜阀门焊接或卡箍, ID-240 grit ?隔膜 :PTFE与 EPDM 双层. ?阀帽 (手动阀

10、门) :聚砜手柄,有行程显示. ?开关气动头:气动弹簧复位带位置显示,行程开关, 电磁阀 Page 22 臭氧系统 ?臭氧发生器(电离式) ?臭氧检测(在线) ?臭氧消除(UV) ?顶部排放(加热臭氧消除 ?臭氧浓度(20PPB-200PPB) Page 23 Page 24 监控和控制1 ? TOC检测 ? 电导率检测 ? 回水压力或流量 ? 罐液位 ?取样口设置 ? 纯水机出口取样 ? 使用点阀门 ? 所有罐 ? 使用点是封闭管的话 ? 泵出口 ? 换热器出口 ? UV灯出口 ? 回水管 Page 25 监控和控制2 ? 为了保证取样不受污染,取样管道与阀门要考虑以下 问题 ? 取点方便卫

11、生 ? 不宜放在: 离开地面平台小于0.6或高于1.6米 不要在直接排放口取样. Page 26 回路设计方法 回路计算 热储存，热分配 热储存，冷却及重新加热 热储存, 使用点换热器 常温储存常温储存,分开消毒分开消毒 常温储存，常温回路 常温储存, 臭氧消毒 常温储存, 臭氧消毒 Page 34 管线尺寸计算指南 ? 考虑因素: ?经济性 (投资, 能源) ?压降 ?速度 ?湍流 ?管道长度 ?管道配件 ?嘈音 ?空间 ?厂房扩建 ?泵的能力 Page 35 管线尺寸指南 ? 最大流速为 7-8 ft/sec ? 最大压降为每100英尺2 lb ?评估 “等长距离” ? 最小流速 ?3 f

12、t/sec ?湍流 (Reynolds Number 3000 is turbulent. 10,000 15,000 is preferred) Page 36 线路损耗 等量长度 ?一般要在估计出系统管线长度后进行 ?需考虑的其它阻力如手动阀门、弯头、三 通、大小头、出口/进口等 ?仅从设计角度很难列出阻力 ?经验方法 - 在进行初始泵压头计算时认为相 当于理论管线长度的两倍 Page 37 泵头计算泵头计算 考虑因素考虑因素 (循环回路循环回路) FI suction terminal pressure suction static head meter loss exchanger l

13、oss control valve loss discharge static head sprayball loss discharge terminal pressure suction line loss pump wear loss discharge line loss use points NOTE: consider different flow scenarios for pressure drop calc (no use, peak use, etc.) Page 38 死角控制 Page 39 6D原则 参见 CFR 212, 1976 6D D Page 40 2D 原

14、则 ASME 生物工艺设备指南, 1997 2D D Page 41 2D原则的问题 ? 如果没有专用组件很多支管尺寸很难达到”2D”原则 ? 专用组件不是万能药 ?零死角阀门是其中一个解决方案 ?阀门的组装会花取很多时间,减小了灵活性 Page 42 死角问题的症结 ? 如果可能对产品质量造成影响，任何死角都是不允许的。 如果不会对产品质量造成影响，稍长也是可以的. Page 43 死角影响 ?工艺 ?清洗 ?卫生 ?灭菌 Page 44 工艺结论 ?如果死角的存在会对工艺造成损害，则应 该尽量用一切手段去消除死角。 Page 45 尽量减少上上下下 Page 46 清洗消毒的最佳流向 Go

15、od Flow Path Not as Good Flow Path ? 使死角处于流动方向 Page 47 清洗消毒的最佳流向 Horizontal Good Flow Path Vertical Not as good Flow Path Down Bad! Trapped Air Wont Drain Flow Path Page 48 带仪表三通的压力表 Page 49 在线压力表 Page 50 Old New 零死角 Page 51 阀门组装 Page 52 注射用水系统 Page 53 预处理工艺: ?推荐使用纯水作为原料制备 Page 54 分配1 ?WFI 系统必需循环. 用

16、于无菌药物生产灌装的可以使用 热及循环系统 ?循环系统设计成湍流 (i.e., Reynolds Number greater than 15,000). 循环水流量 3 to 7 feet 使用中压力可以下 降但必需保持正压 Page 55 分配2 ?要使用温度控制.系统必需有报警及纠错功能 温度传感器作用: ? 提供温度控制 ? 监控工艺. ?温度传感器安装在系统容易出现比较大温差的位置比如 罐出口和换热器出口 Page 56 分配3 ?并连管路: 对于一些冷热多点用户的系统,采用并联系统有好处,防止 了过大的流量要求和换热量,通常分为冷热两个循环. ?a.但要确保每个系统要有足够的流量.安装被压或加压泵 ?b.两个系统必需可以完全被切断,单个系统可以消毒后接 入. Page 57 分配4 ?系统可以完全排放. 所有水平管可以有至少1/8 inch per foot斜度.一些设备如泵,换热器与阀门的延伸段也是要可 以最终排放的 ?支管不能够排放的,必需要定期消毒冲洗. ?使用 316L 不锈钢 Page 58 保护 1 ?单独储罐要防止其它流体的污染(如纯水)尤其