创伤后应激障碍(PTSD)治疗药物研发指导原则

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1、 创伤后应激障碍（PTSD）治疗药物研发指导原则 创伤后应激障碍（PTSD）治疗药物研发指导原则 Development of Medicinal Products for the Treatment of Post-Traumatic Stress Disorder (PTSD) 2008 年 7 月 24 日 欧洲 EMEA 发布 2010 年 3 月 药审中心组织翻译 礼来公司翻译 药审中心最终核准 目目 录录 1. 引言（背景）1. 引言（背景） 3 3 2.范围2.范围 . 4 . 4 3.法律基础3.法律基础 . 4 . 4 4.4.成人PTSD治疗用药开发中有效性试验的设计 .

2、5 成人PTSD治疗用药开发中有效性试验的设计 . 5 5. 评估有效性的方法5. 评估有效性的方法 6 6 6. 临床试验策略和设计6. 临床试验策略和设计 6 6 7. 特殊人群试验7. 特殊人群试验 8 8 8. 临床安全性评价8. 临床安全性评价 9 9 2 创伤后应激障碍（PTSD）治疗药物研发指导原则 创伤后应激障碍（PTSD）治疗药物研发指导原则 1. 引言（背景）引言（背景） 创伤后应激障碍（PTSD）是一种重度和致残性病症。PTSD 的本质特征是 以创伤性事件作为该病症的诱发因素。 首先在战争退伍军人中描述了 PTSD，然后称为“炮弹休克”或“战斗疲劳”。 1980 年以来，

3、其被公认为一个单独的诊断病种，纳入到了美国精神障碍诊断与 统计手册（DSM）中。目前科学界的趋势是在将来设定更为严格的 PTSD 诊断标 准。 创伤性事件包括直接损伤、目击事件或获知其他人发生的事件。第一类的例 子包括灾难、严重交通事故、暴力人身攻击、被绑架、受危及生命疾病的折磨或 被诊断为危及生命的疾病以及对个人躯体完整性的其他威胁。 目击事件包括看到 其他人由于暴力攻击、事故、战争或灾难而严重受伤或非自然死亡。获知其他人 发生的事件如暴力攻击、事故或严重受伤。 PTSD 的症状分为 3 类： 1. 再体验闯入：闪回、闯入性回忆、梦魇。 2. 回避/麻木：回避与创伤相关的刺激、感觉和活动。

4、3. 过度觉醒：焦虑、睡眠障碍、发怒、易激惹和过分的惊吓反应。 应当对 PTSD 和自限性应激反应进行区分， 暴露于创伤性事件后大多数人会 出现后者。 在创伤性事件发生后 4 周内消退的症状可能符合急性应激障碍但不符 合 PTSD 标准。在 DSM-IV 中增加了急性应激障碍，以便采集对重度创伤的早期 反应，这有可能演化为完全的 PTSD。然而，只有一小部分 PTSD 患者在开始时 有急性应激障碍，并且由于其症状的不确定性，在临床试验中，急性应激障碍不 被视为一个可靠的诊断性病种。 PTSD 可以发生在任何年龄，包括儿童期。症状可以在发生创伤后的几个月 内出现，有时在几年后出现。DSM 对急性

5、（症状的持续时间小于 3 个月）和慢 性 PTSD（如果症状持续时间长于 3 个月）进行了区分。如果症状在出现应激源 6 个月以后开始，则将该障碍定义为迟发 PTSD。 根据 DSM IV-TR， 在以社区为基础的研究中， PTSD 的终身患病率差异很大： 估计在 1%至 14%之间。风险人群（例如战争退伍军人、自然灾害或暴力犯罪的 受害者）研究表明，患病率在 3%至 58%，取决于人群和创伤性事件的类型。女 3 性出现 PTSD 的可能性是男性的 2 倍。 尽管该障碍的疾病负担很重，患病率很高，但药物治疗有限。曾经建议使用 5-羟色胺能药物、三环类抗抑郁药、心境稳定剂、肾上腺素能抑制剂、抗精

6、神病 药和苯二氮卓类药物控制 PTSD 的症状。然而，迄今为止只有舍曲林和帕罗西汀 被批准用于治疗 PTSD。 该障碍的药物治疗可能很有希望。 在 PTSD 患者中发现的生物学调节异常很 多， 涵盖阿片样物质、 谷氨酰胺能、 去甲肾上腺素能和 5-羟色胺能神经递质系统， 导致神经内分泌学紊乱和生理学症状。PTSD 中的神经影像研究显示下列区域 的脑功能改变：内侧前额皮质、海马、丘脑、杏仁核、扣带回、颞侧皮质和视觉 联合区皮质。这些发现都为药物治疗开拓了新的视野，但也引起了如何处理该障 碍复杂性的问题。 对某一药物的临床反应可能取决于其药理特点、暴露于创伤后的治疗时间、 创伤类型以及主要症状。在

7、 PTSD 中开展临床试验的其它挑战是同时患有抑郁、 物质滥用和焦虑性障碍的比例很高以及所使用的诊断标准。 2. 范围范围 本文件为销售许可证申请者（MAA）和销售许可证持有者（MAH）提供了 指导， 涉及以研究 PTSD 治疗用药品有效性和安全性为目的的试验相关的方法学 各方面。急性应激障碍被视为一个前期诊断病种，不在本指南的范围内。 3. 法律基础法律基础 这些注释的目的是为评价创伤后应激障碍治疗用药提供指导。 它们应当与关 于儿科用药的指令 2001/83/EC 修正案、法规（EC）No 1901/2006 以及将来的欧 盟和 ICH 指南一起阅读，尤其是关于下列方面的指南： 评价非危及

8、生命病症的长期治疗用药临床安全性的人群暴露程度（ICH E1） 临床试验的一般考虑（ICH-E8） 小群体中的临床试验指南。 临床试验的统计学原则（ICH E9） 临床试验对照组的选择（ICH E10） 药物相互作用研究指南注释 人体药代动力学试验（EudraLex vol. 3C C3A） 。 4 长效剂型的临床检验，特别提到缓释剂型 支持药品注册的剂量-效应资料（ICH E4） 支持特殊人群的研究：儿科 - CPMP/ICH/379/99 (ICH E7) 4. 成人成人 PTSD 治疗用药开发中有效性试验的设计治疗用药开发中有效性试验的设计 患者特征和患者选择患者特征和患者选择 纳入标准

9、纳入标准 诊断诊断 应当根据公认的分类系统，最好是根据 DSM-IV-TR 或 DSM 将来的版本诊 断患者。还可以使用国际疾病和相关健康问题统计分类（ICD）的最新版本。应 当由有经验的精神科医师作出诊断，并通过定式访谈确诊。单独使用严重程度评 定量表是不充分的，不能等同于诊断。 在药品的整个开发项目中应当使用相同的分类体系（DSM 或 ICD） 。 除了 PTSD 的诊断外， 还应使用经过适当验证的严重程度量表对障碍的严重 程度进行评估。应当定义纳入的最低严重程度并说明其合理性。然而，只纳入重 度障碍的患者可能导致适应症受限。 在纳入标准中应当确定和规定进一步的描述性参数，例如障碍的持续时

10、间、 是即时发作还是延迟发作、是否存在儿童期创伤-忽视-虐待以及诱发事件的类型 （例如战争、虐待、自然灾害、是否涉及身体损伤以及事件是急性还是慢性） 。 任何具体试验中， 纳入的人群在已知或怀疑与治疗应答相关的方面应当具有同质 性（例如 VA 退伍军人） 。档案应当包括在纳入人群类型方面具有异质性的试验。 应当在急性、慢性和迟发 PTSD 患者中开展单独的试验。或者如果同一试验中纳 入不同类型的患者，应当进行随机分组，并按照发作类型进行分层。 因为 PTSD 患者通常是门诊患者，所以数据库中的大部分应为门诊患者。 排除标准排除标准 当前患抑郁症或有该病史的患者（在入选试验的前 6 个月内）应当

11、从试验中 排除，尤其是试验药品有抗抑郁作用时。这是为了确定对 PTSD 症状的作用不是 继发于抗抑郁的作用。 有突出的和或重度抑郁症状的患者（例如不符合 DSM-IV 抑郁症（MDD） 标准）也应当排除。在汉密尔顿抑郁量表（HDRS）的项目 1 上，患者的严重程 度评分应当较低（例如2 分） 。 5 此外，必须排除近期或同时患有精神障碍患者，例如： 其他焦虑性障碍的重度症状 强迫障碍（OCD）的重度症状（不符合 DSMIV 标准） 存在任何精神病性障碍或其病史 双相障碍 原发或重度轴 II 障碍障碍 慢性酒精滥用或当前或近期物质滥用史（最近 6 个月内） 对于所有这些障碍，应当使用有效的诊断方

12、法（例如有经验的临床医师、定 式评估） ，并予以记录。 应当排除使用干扰试验药物的伴随用药。 还应排除因 PTSD 接受特殊心理疗法（例如关注创伤的认知行为疗法、眼运 动脱敏和再处理） 。 5. 评估有效性的方法评估有效性的方法 主要有效性终点主要有效性终点 主要终点应当是基于确定的严重程度量表， 例如临床用创伤后应激障碍量表 （CAPS） ，该量表能够采集 PTSD 的核心症状（根据 DSM） ，有已知和可接受的 心理测量特点。并且，在有效性试验中使用之前需要在目标人群中对量表进行验 证。此外，评定者应当接受量表使用培训，并证明在研究环境中的可靠性（即评 定者之间） 。 症状学改善应记录为基

13、线期和治疗后评分之间的差异， 但还应当以应答者和 或缓解者的比例表示。 应当将应答定义为根据主要结果量表相对于基线的降低 有临床意义。缓解的定义是没有或只有很少疾病征象。应当在方案中概括应答和 缓解标准并说明其合理性。 应当对结果的临床意义和统计学意义加以讨论。 应当证明 PTSD 的所有核心 症状群（即再体验、回避和觉醒）都有改善。 确证性试验中的次要有效性终点确证性试验中的次要有效性终点 可以使用总体评估（例如总体改善的临床总体印象量表上的 1 分或 2 分）作 为次要终点。也可以使用针对其他问题例如社会功能的其他量表（例如 Sheehan 残疾量表） ，前提是已在 PTSD 人群中确定了

14、它们的心理测量特性。 6. 临床试验策略和设计临床试验策略和设计 6 探索性试验探索性试验 药效学药效学 可以进行各种试验以便支持试验药品的作用机制。 这些可以证明对 PTSD 可 能涉及的脑区域中调节发生紊乱的神经递质系统的影响。 药代动力学相互作用药代动力学相互作用 应当开展通常的药代动力学试验。尤其是在剂量-效应试验中可以研究血浆 浓度。 此 外，一般而言，应当遵循 CHMP 药物相互作用研究指南注释 （CHMP/EWP/560/95） ，研究可能的药代动力学和药效学相互作用。关于后者， 应当研究与酒精和其他具有 CNS 活性药品的相互作用。 剂量剂量-效应试验效应试验 需要开展对照、平

15、行、固定剂量试验，至少使用 3 个剂量，以便根据有效性 和耐受性确定有效剂量范围以及最佳剂量。 在这些试验中增加一个安慰剂组和一 个阳性对照药是有用的。 治疗性确证性试验治疗性确证性试验 短期试验短期试验 根据所宣称，应当在急性、慢性和迟发 PTSD 患者中开展单独的试验。或者 如果同一试验中纳入不同类型的患者，应当进行随机分组，并按照发作类型进行 分层。 必须开展平行、双盲、随机、安慰剂对照的试验以确定急性有效性。这些试 验的持续时间应当由预试验确定，而该预试验已预示了达到稳定效果所需的时 间。预计在 10 至 12 周左右 建议将已经注册用于治疗 PTSD 的标准药品作为第三个试验组， 与

16、之进行比 较， 以便能够将作用大小与标准治疗进行比较。 应当说明剂量和对照药的合理性。 试验初期应当允许根据方案或根据有效性和耐受性逐渐递增剂量。 不建议为了排除安慰剂应答者而设立安慰剂导入阶段， 因为这可能削弱结果 的普遍性。 不建议合并使用对试验药物有干扰或相互作用的药物。 如果患者目前接受活 性药物治疗，洗脱阶段是必需的。 7 方法学考虑方法学考虑 请参考 ICH-E9 临床试验的统计学原则。 在估计对 PTSD 的作用时，在统计学分析中必须控制治疗对抑郁症状的作 用。在控制了残余抑郁症状后，该作用应当是稳健的。 长期试验长期试验 因为 PTSD 是一种慢性病症，所以应当证明长期有效性和安全性。一种能够 证明作用长期维持的可能设计是随机撤药试验（RWS） 。应当说明长期试验持续 时间的合理性。 长期对照试验中的有效性通常以加重（复发）患者的比例和或至发生该事 件的时间表示。两个有效性标准都有意义，应当加以报告。分析应当仔细考虑可 能来自脱落以及脱落的统计学处理方法的偏倚。在有效性假设方面，