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1、2019/11/13,1,注射剂的制备,商洛职业技术学院 赵晋,注射剂的制备,商洛职业技术学院,2019/11/13,2,主要内容,注射剂的溶剂和附加剂：注射用水制备 热原：性质和除去方法 灭菌法：湿热灭菌法 安瓿剂制备： 输液剂制备：,2019/11/13,3,第一节 注射剂的溶剂及附加剂,2019/11/13,4,一、溶剂 (一）注射用水： 1.基本概念： 原水： 自来水或深井水，用于制备纯化水 纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水 注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂 灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等,201
2、9/11/13,5,2、注射用水的质量要求 pH（5-7 ）、氨（0.00002% ）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、 二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属、热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU ）。,2019/11/13,6,3.注射用水的制备,注射用水：除一般纯化水的质量要求外，要求无菌、无热原。 注射用水生产： 原水的处理- 纯化水-注射用水,2019/11/13,7,（1）原水处理,目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。 方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法,2019/11/13,8,1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于1
3、00万cm，对细菌和热源也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。,阳离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）Na+,阴离子交换树脂： 氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： Cl-,阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床,2019/11/13,9,2019/11/13,10,新树脂的处理,新树脂混有一些可溶于水或乙醇的低聚物、色素或其它杂质，常采用清水漂洗，酸碱交替处理除去。有时还用乙醇浸泡。此外，新树脂出厂多为钠型或氯型，故需用酸、碱转为氢型和氢氧型后才用。,2019/11/13,11,溶胀与洗涤,将阳、阴树脂分别放在适宜容器内，阳树脂用热水，阴树脂用低
4、于40度的温水各浸泡数小时，使树脂充分膨胀，倒去洗涤水，反复用常水洗至无色澄明为至。阴树脂带有氨臭或芳香味，应将水沥干，加乙醇浸泡数小时，再用水洗至无乙醇臭。洗净的树脂可供酸碱处理用。,2019/11/13,12,酸碱处理与转型 阳树脂：,将树脂中的水沥干，加入约3倍体积的7盐酸（2mol/L）浸泡约1小时，倒出酸液，用澄清的常水洗至洗出液pH3为至，再用约3倍体积的8氢氧化钠（2mol/L）溶液浸泡2小时。倒出碱液，用通过阳树脂交换的水（pH3)或用去离子水洗至洗出液pH9。最后，用3倍体积的7盐酸转为氢型，用常水洗至洗处液pH约3为至，备用。,2019/11/13,13,阴树脂,用约3倍体
5、积的8氢氧化钠（2mol/L）溶液浸泡2小时，倒出碱液，用通过阳树脂的水或去离子水洗至洗出液pH9。 再用3倍体积的7盐酸（2mol/L）浸泡约1小时，用常水洗至洗出液pH3为3。最后，用3倍体积的8氢氧化钠（2mol/L）溶液转成氢氧型，用通过阳树脂的水或去离子水洗至洗出液pH9为至，备用。,2019/11/13,14,离子交换法处理原水工艺,一般采用阳床、阴床、混合床的组合形式，混合床为阳、阴树脂以一定比例混合而成。大生产时，为了减轻阴离子树脂的负担，常在阳床后加一脱气塔，除去产生的二氧化碳。当交换一段时间后出水质量不合格时，则需将树脂再生。,2019/11/13,15,交换用水质量控制,
6、测定比电阻来控制离子交换水的质量，一般要求比电阻在100万欧姆.cm以上。交换用水质量不合格时，应考虑树脂是否老化，若确为树脂老化，可用酸碱对树脂进行再生处理。,2019/11/13,16,2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万cm ），常用于离子交换的前处理。,浓水,淡水,2019/11/13,17,3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。反渗透.exe,2019/11/13,18,反渗透法： 反渗透技术（Reverse osmosis)六十年代发展起的新技术。由于其操作简单，除菌和热源效率高又比较经济，已
7、成为美国药典法定方法之一。 反渗透：用高于盐水渗透压的压力作用于高浓度盐水一侧，则高浓度盐水中的纯水向低浓度一侧反向渗透。要实现反渗透过程，必须借助于性能合适的半透膜。常用的有醋酸纤维素 膜（C.A 膜）和聚酰胺膜。 优点：分离过程不需要加热，没有相的变化。能量损失少，整个过程在常温下进行，设备腐蚀和结垢少，装置体积小，设备操作简单。 缺点:质量控制成本高。必须连续监测，以防膜的微小损坏影响水的质量。,2019/11/13,19,Milli-RO4（一种醋酸纤维素半透膜）在25C,13.4 Kg/cm的压力下进行反渗透， 水中污染物排除率,污染物类型,排除率%,离子 有机物 微粒 微生物/病毒
8、/热原,一价 二价,分子量300 分子量300,90-95% 98-99% 100% 95-99% 99-100% 100%,2019/11/13,20,2 蒸馏法制备注射用水,制备注射用水最经典的方法。用蒸馏水器制得。 小量生产 塔式蒸馏水器 大量生产 多效蒸馏水机或汽压式蒸馏水器,2019/11/13,21,塔式蒸馏水器结构示意图,1.蒸汽进口 2.蒸汽选择器 3.加热蛇管 4.废气排出器 5.溢流管 6.水位玻管 7.隔沫装置 8.挡水罩 9.第一冷凝器 10.第二冷凝器 11.排气孔,2019/11/13,22,2019/11/13,23,（3）注射用水的收集与贮存,收集 . 初馏液不
9、要，经检查合格后，方可收集； . 检查合格后带有无菌过滤装置的密闭系统收集； 。 每2小时检查一次氯化物，每天检查一次氯； 贮存： 80C以上保温、65C 以上保温循环或于4C 以下无菌状态下贮存，循环管流速宜大于1.5m/s . 配制注射剂必须使用新鲜注射用水，贮存不得超过12小时。,2019/11/13,24,（二）注射用油,质量要求；无异臭，无酸败味，色泽不深，澄明。皂化值、碘值、酸值符合规定。 皂化值：1g油脂皂化所需的KOH的毫克数。皂化值与油脂的分子量成反比。 皂化值过低，油脂分子量较大或含有较多不皂化物，过高，则油脂 分子量过小，极性增大。一般规定在185-200。脂肪酸的碳原子
10、数控 制在16-18之间。 碘值：指100g油脂与碘起加成反应所需的碘的克数。表明油脂中不饱和键的 多少。过高油脂易氧化，过低可能含不与碘作用的杂质。一般规定碘 值在78-128之间。 酸值：中和1g油脂中所含游离脂肪酸所需KOH的毫克数。酸值大说明油脂中 游离脂肪酸的含量高，油脂酸败严重。一般规定酸值 0.56。,2019/11/13,25,（三）其他注射用溶剂,1. 亲水性非水溶剂 乙醇、甘油、1，2-丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400 2. 亲油性非水溶剂 苯甲酸苄酯、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯,2019/11/13,26,二、注射剂的附加剂,附加剂总要求：所用浓度对机体无毒； 与主药
11、无配伍禁忌；不影响主药的检出,2019/11/13,27,1、增溶剂、助溶剂: 表面活性剂或其他物质 磷酸可的松注射液+肌肝酸（助溶剂） 增大溶解度及稳定性 （防止变色） 利多卡因+表面活性剂 局麻作用减弱 苯巴比妥+增溶剂或助溶剂 稳定性降低 2、助悬剂：常用明胶、甲基纤维素、甘露醇等 3、乳化剂：卵磷脂、豆磷脂、pluronic F-68,2019/11/13,28,4、PH值调节剂： 常用PH调节剂：盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠、碳酸氢钠、磷酸二氢钠 盐酸普鲁卡因注射液水解和PH值关系,2019/11/13,29,注射剂常用的pH值调节剂,2019/11/13,30,5 局部止痛剂,20
12、19/11/13,31,6.抑菌剂,2019/11/13,32,7 抗氧剂,2019/11/13,33,8.等渗调节剂,常用的等渗调节剂有氯化钠、葡萄糖,2019/11/13,34,等渗与等张溶液的调节 （1）、定义： 等渗溶液：与血浆渗透压相等的溶液。为物理学概念。 等张溶液：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。为生物学概念。 （2）、等渗调节方法 1）冰点降低法： 溶液的冰点低于纯溶剂的冰点，对理想溶液来说，冰点的下降与溶质的摩尔浓度成正比。 血浆的冰点为-0.52,任何溶液只要冰点为0.52即为等渗溶液，所以输液的冰点只要也降低到-0.52 就与血浆等渗。,0,2019/11/13,35,W
13、=,0.52 - a,b,W=配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的量 a=药物溶液的冰点下降度数 b=用以调节的等渗剂1%溶液的冰点下降度数,例：配置2%盐酸普鲁卡因溶液100ml，求需加入的氯化钠的量。,W=0.52-0.24/0.58=0.48,2019/11/13,36,2）氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量：与1g药物呈等渗的氯化钠的质量。0.9%的氯化钠为等渗溶液。 例：配制2%盐酸麻黄碱200ml，欲使其等渗，需加多少克氯化钠？ X=(0.9 - 0.282)2=0.68g 3）等张溶液调节法：,i a,氯化钠克分子量,氯化钠,=,i b,被测药物克分子量,药物,a:100ml溶液中氯化钠的克数 b:100ml溶液中被测药物的克数 i =1.86（氯化钠的渗透系数） i =药物的渗透系数,氯化钠,药物,
