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1、第二十章靶向制剂 Targetoriented Preparations 1 传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体循环后迅速分布到全身各 组织、器官，只有 传统的肿瘤药物治疗中，药物进入体循环后迅速分布到全身各 组织、器官，只有少量药物随机到达肿瘤组织少量药物随机到达肿瘤组织。要提高肿瘤组 织中的药物浓度，必须提高全身给药的剂量，从而使药物的 。要提高肿瘤组 织中的药物浓度，必须提高全身给药的剂量，从而使药物的毒 副作用急剧增加 毒 副作用急剧增加。 靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的靶向药物则通过与肿瘤组织、肿瘤细胞的特定结构和靶点识别特定结构和靶点识别， 特异性的作用来完成或放大药效作用，所
2、以具有 ， 特异性的作用来完成或放大药效作用，所以具有特异性的肿瘤 杀伤效果 特异性的肿瘤 杀伤效果，同时还可以避免药物作用于其他组织可能造成的毒 副作用。 ，同时还可以避免药物作用于其他组织可能造成的毒 副作用。 2 第一节概 述第一节概 述 3 靶（靶（target）：目标、标的）：目标、标的 靶向（靶向（targeting）: 作用于目标）: 作用于目标 = 命中目标命中目标 靶向药物（靶向药物（targeting drug）: 命中目标的药物分子）: 命中目标的药物分子 靶向给药系统: 命中目标的药物制剂（靶向给药系统: 命中目标的药物制剂（靶向制剂靶向制剂） 靶向治疗（靶向治疗（ta
3、rgeting therapeutics）：命中目标的治疗 方法或手段 ）：命中目标的治疗 方法或手段 靶向给药系统(target-oriented drug delivery system)靶向给药系统(target-oriented drug delivery system) 简称TODDS或TDDS简称TODDS或TDDS 是借助是借助载体、配体或抗体载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或全 身血液循环而选择性地 将药物通过局部给药、胃肠道或全 身血液循环而选择性地浓集浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细 胞内结构的 于靶组织、靶器官、靶细胞或细 胞内结构的制剂制剂。 俗称俗称导弹导弹
4、药物制剂药物制剂 是是Ehrlich P在在1906年提出年提出 4 靶向制剂定义靶向制剂定义 5 理想的理想的 TODDSTODDS 定位浓集定位浓集 控制释药控制释药 载体无毒 生物降解 载体无毒 生物降解 靶向作用靶向作用 缓释效果缓释效果 安全可靠安全可靠 是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题；是二十世纪后期医药学领域的一个热门课题； 是一种安全高效的药物传递途径和技术；是一种安全高效的药物传递途径和技术； 促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。促进药物临床应用的关键,已取得了可喜的成果。 6 TODDS 7 TODDS 早期TODDS主要是针对癌症的治疗药物早期TODDS主要
5、是针对癌症的治疗药物 但随着研究的深入, TODDS已被延伸到“运载” 多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。 但随着研究的深入, TODDS已被延伸到“运载” 多种药品，一诞生就受到了各国药学家的重视。 1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。1995年美国靶向制剂的产值已达到数亿美元。 我国于20世纪80年代开始TODDS的研究我国于20世纪80年代开始TODDS的研究 药物-糖蛋白受体结合物 药物-抗体结合物 药物-糖蛋白受体结合物 药物-抗体结合物 8 白蛋白微球 明胶微球 乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒 聚乳酸纳米粒等 白蛋白微球 明胶微球 乙基纤维素微球 白蛋白纳米粒 聚乳酸
6、纳米粒等 我国我国TODDS的研究方向的研究方向 1、靶向制剂应具有的作用特点1、靶向制剂应具有的作用特点 使药物具有药理活性的专一性； 增加药物对靶组织的指向性和滞留性； 降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量； 提高药物制剂的生物利用度。 使药物具有药理活性的专一性； 增加药物对靶组织的指向性和滞留性； 降低药物对正常细胞的毒性，减少剂量； 提高药物制剂的生物利用度。 9 靶向制剂的作用特点靶向制剂的作用特点 药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和
7、解剖屏 障或细胞屏障等。 药剂学方面的稳定性低或溶解度小； 生物药剂学方面的吸收小或生物不稳定性(酶、pH值等)； 药物动力学方面半衰期短和分布面广而缺乏特异性； 临床方面的治疗指数(中毒剂量和治疗剂量之比)低和解剖屏 障或细胞屏障等。 10 2、靶向制剂还可解决其他制剂所遇的问题、靶向制剂还可解决其他制剂所遇的问题 通常根据靶向制剂在体内作用的靶标不同，将其称为通常根据靶向制剂在体内作用的靶标不同，将其称为 一级靶向制剂一级靶向制剂 指到达指到达特定的器官或组织特定的器官或组织 二级靶向制剂二级靶向制剂 指到达器官或组织内的指到达器官或组织内的特定的细胞特定的细胞 三级靶向制剂三级靶向制剂
8、指到达靶细胞内的指到达靶细胞内的特定的细胞器特定的细胞器 11 第二节靶向制剂的体内作用机制和分类第二节靶向制剂的体内作用机制和分类 以特定器官和组织为靶标输送药物的制剂以特定器官和组织为靶标输送药物的制剂 对肺黏膜组织的靶向制剂，对肝部位的靶向制剂等对肺黏膜组织的靶向制剂，对肝部位的靶向制剂等 在临床上可以通过局部给药，或者采用介入给药的 方式实现 在临床上可以通过局部给药，或者采用介入给药的 方式实现 12 1. 一级靶向制剂一级靶向制剂 以特定细胞为靶标输送药物的制剂以特定细胞为靶标输送药物的制剂 肝脏的靶向制剂，需要明确指出所针对的特定细胞：肝脏的靶向制剂，需要明确指出所针对的特定细胞
9、： 针对肝实质细胞药物输送针对肝实质细胞药物输送 针对肝肿瘤细胞的药物输送针对肝肿瘤细胞的药物输送 针对肝内库弗氏细胞的药物输送针对肝内库弗氏细胞的药物输送 13 2. 二级靶向制剂二级靶向制剂 以细胞内特定部位或细胞器为靶标输送药物的制剂以细胞内特定部位或细胞器为靶标输送药物的制剂 利用线粒体膜内外较大的跨膜电位，开发亲脂性阳 离子（ 利用线粒体膜内外较大的跨膜电位，开发亲脂性阳 离子（lipophilic cationslipophilic cations）载体）载体 通过连接靶向线粒体基质蛋白的N端信号肽序列，在 线粒体外膜转位酶的作用下，实现靶向线粒体的细 胞内输送。 通过连接靶向线粒
10、体基质蛋白的N端信号肽序列，在 线粒体外膜转位酶的作用下，实现靶向线粒体的细 胞内输送。 14 3. 三级靶向制剂三级靶向制剂 1. 被动靶向制剂被动靶向制剂（passive targeting systems） 2. 主动靶向制剂主动靶向制剂 (active targeting systems) 3. 物理化学靶向制剂（物理化学靶向制剂（physico-chemical condition responsive delivery systems) 15 根根据靶向制剂作用机制分类据靶向制剂作用机制分类 即即自然靶向制剂自然靶向制剂 系指由于载体的系指由于载体的粒径、表面性质粒径、表面性质等特
11、殊性使药物在体内特定 靶点或部位富集的制剂 等特殊性使药物在体内特定 靶点或部位富集的制剂 载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细 胞)摄取，因此是通过 载药微粒被单核-巨噬细胞系统巨噬细胞(尤其是肝的Kupffer细 胞)摄取，因此是通过正常生理过程正常生理过程送至肝、脾等器官，若要 求达到其它的靶部位就有困难。 送至肝、脾等器官，若要 求达到其它的靶部位就有困难。 RES和EPR( enhanced permeability and retention)效应RES和EPR( enhanced permeability and retention)效应 与主动靶向制
12、剂的最大差别在于载体构建上与主动靶向制剂的最大差别在于载体构建上不含有具有定分 子特异性作用的配体、抗体 不含有具有定分 子特异性作用的配体、抗体等。等。 16 1. 被动靶向制剂1. 被动靶向制剂（passive targeting systems） 在在2.510m微粒，大部分积集在巨噬细胞；微粒，大部分积集在巨噬细胞； 小于小于7m微粒，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取；微粒，一般被肝、脾的巨噬细胞摄取； 大于大于7m的微粒，通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过 的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡； 的微粒，通常被肺的最小毛细血管床以机械滤过 的方式截留，被单核白细胞摄取进入肺组织或
13、肺气泡； 200400nm的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除；的纳米粒集中于肝后迅速被肝清除； 小于小于10nm的纳米粒则缓慢积集于骨髓。的纳米粒则缓慢积集于骨髓。 18 粒径与体内分布粒径与体内分布 除粒径外，微粒表面的性质对药物的体内分布也起着 重要作用。 如 除粒径外，微粒表面的性质对药物的体内分布也起着 重要作用。 如荷电性疏水性表面张力荷电性疏水性表面张力等 一般而言，表面带负电荷的微粒易被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒易被肺摄取。 等 一般而言，表面带负电荷的微粒易被肝脏摄取； 表面带正电荷的微粒易被肺摄取。 19 单核巨噬细胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸 附血液中的调理素 单核巨噬细
14、胞系统对微粒的摄取主要由微粒吸 附血液中的调理素(opsonin，包括，包括IgG、补体、补体C3b 或纤维结合素或纤维结合素fibronectin)和巨噬细胞上有关受体 完成的： 和巨噬细胞上有关受体 完成的：吸附调理素的微粒吸附调理素的微粒粘附在巨噬细胞表面， 然后通过内在的生化作用 粘附在巨噬细胞表面， 然后通过内在的生化作用(内吞、融合等内吞、融合等)被巨噬 细胞摄取 被巨噬 细胞摄取。 20 摄取机理摄取机理 研究最多的研究最多的被动靶向被动靶向给药制剂及载体：给药制剂及载体： 21 载体类型载体类型 21 Liposomes Microspheres Micro- emulsion
15、s Nanoparticles 具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降 低毒副作用的特点 具有缓释、靶向、保护药物、提高疗效和降 低毒副作用的特点 表表1 临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药 物载 体靶 部 位 阿霉素 临床的部分抗癌药被动靶向给药制剂及其载体 药 物载 体靶 部 位 阿霉素脂质体脂质体肺癌及胰腺癌、乳腺癌 直肠癌或多发性骨髓 淀粉 肺癌及胰腺癌、乳腺癌 直肠癌或多发性骨髓 淀粉微球微球直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯 直肠和肝癌 聚甲基丙烯酸酯纳米球纳米球肝细胞瘤 平阳霉素 肝细胞瘤 平阳霉素WO乳剂乳剂乳腺癌、颈部水囊瘤乳腺癌、颈部水囊瘤 脂质体脂质体大脑神经蚀质瘤 顺
16、 铂白蛋白 大脑神经蚀质瘤 顺 铂白蛋白微球微球肝肉瘤 氟尿嘧啶 肝肉瘤 氟尿嘧啶EC微囊微囊上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉 上颚骨窦癌、鳞状癌肝癌 淀粉微球微球肝癌 丝裂霉素淀粉 肝癌 丝裂霉素淀粉微球微球直肠癌、肝癌 白蛋白 直肠癌、肝癌 白蛋白微球微球肝癌肝癌 EC微囊微囊乳腺癌乳腺癌,宫颈癌宫颈癌,胃癌、肝癌胃癌、肝癌 22 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶 区浓集发挥药效的制剂。 是用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地运送到靶 区浓集发挥药效的制剂。 如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物如连接特定的配体、单克隆抗体或前体药物 如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管如果微粒要通过主动靶向到达靶部位而不被毛细血管(直径直径 47m)截留，通常粒径截留，通常粒径不应大于不应大于4m。 23
