肾脏病常用免疫抑制剂2014资料

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1、IL-2R Activation by antigen DNA synthase Mitosis IL-2R Cytokine synthesis 肾脏病常用免疫抑制剂肾脏病常用免疫抑制剂 莫莫樱樱 中山大学附属第一医院儿科中山大学附属第一医院儿科 概概 述述 免疫异常是众多肾脏疾病的主要发病机制 免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的重要 方法 免疫抑制剂定义：通过抑制细胞及体液免疫反应， 使组织损伤得以减轻的化学或生物物质，具有免 疫抑制作用，抑制机体异常的免疫反应 概概 述述 免疫抑制剂分类： 糖皮质激素类：泼尼松，甲泼尼龙 细胞毒类：环磷酰胺，苯丁酸氮芥 钙调磷酸酶抑制剂：环孢素A，他

2、克莫司 代谢拮抗剂：硫唑嘌呤，甲氨喋呤，霉酚酸酯 来氟米特，咪唑利宾 生物抑制剂：抗胸腺免疫球蛋白，单克隆抗T抗体 抗CD20抗体，抗CD25抗体 IL-2R Activation by antigen DNA synthase Mitosis IL-2R 糖皮质激素糖皮质激素 药理作用药理作用 糖皮质激素作用广泛而复杂 随剂量不同而有差异 - 生理情况下所分泌的糖皮质激素主要影响物质代 谢过程 - 超生理剂量的糖皮质激素尚有抗炎、免疫抑制等 药理作用 药理作用药理作用-抗炎和免疫抑制作用 对炎症过程的各个阶段几乎均有作用 抑制IL2等的合成，从而阻止T细胞的活化 降低毛细血管通透性，促使水肿

3、消退及组织中各 种活性物质释放减少 减少巨噬细胞和粒细胞与受损的毛细血管内皮的 粘连，抑制趋化因子的产生 干扰巨噬细胞吞噬抗原及在细胞内的转化。抑制 磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 阻断受伤和炎症组织所释放的缓激肽的活化。抑 制中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用 不同种类糖皮质激素的特点比较不同种类糖皮质激素的特点比较 类 别 药物抗炎 强度 糖皮质激 素作用 盐皮质激 素作用 血浆半衰 期（min） 与受体 亲和力 HPA轴抑 制作用 HPA轴抑制 时间（d） 短 效 氢化可 的松 1119010011.25-1.5 中 效 泼尼松440.860541.25-1.5 泼尼松

4、龙 440.820022041.25-1.5 甲泼尼 龙 550.5180119051.25-1.5 长 效 倍他米 松 2520-300100-300710503.25 地塞米 松 2520-300100-300540502.75 糖皮质激素应用的注意事项糖皮质激素应用的注意事项 严格掌握适应症 详细了解有无禁忌症 遵循方案 密切观察副作用 糖皮质激素应用的注意事项糖皮质激素应用的注意事项 有以下情况一般不使用糖皮质激素 - 活动性消化性溃疡 - 肝硬化和门脉高压引起的消化道大出血 - 新近接受胃肠吻合术 糖皮质激素应用的注意事项糖皮质激素应用的注意事项 有以下情况时使用糖皮质激素应严格掌握

5、指征， 用药过程中密切随访，及时防治副作用 - 严重感染(病毒、细菌、真菌和活动性结核等) - 严重的骨质疏松 - 严重糖尿病 - 严重高血压 - 精神病，青光眼，病毒性肝炎 糖皮质激素应用的注意事项糖皮质激素应用的注意事项 可降低糖皮质激素药物浓度的药物(影响吸收或肝 脏代谢)：利福平，苯巴比妥 肝功能异常的患者可换用甲强龙 严重水肿时，因胃肠道水肿影响糖皮质激素的吸 收，可采用静脉用药 病情严重时可应用甲泼尼龙静脉冲击治疗 甲基强的松龙静脉冲击治疗甲基强的松龙静脉冲击治疗 极短时间内超过通常口服剂量约20倍的大剂量 充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎 症反应细胞核因子的活性，抑制多

6、种炎症介质的 释放，使炎症反应得以控制，其作用快速、强大 大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡，减少抗 体形成，从而减低免疫复合物的生成 静脉给予大剂量MP时其半衰期仅为6090 min， 能最大限度地发挥疗效，而不良反应又相对较少 MPMP静脉冲击治疗注意事项静脉冲击治疗注意事项 冲击剂量：15-30mg/kg，最大不超过1000mg 冲击时间：1-2小时，约500mg/h 需要心电监护、血压监护 冲击当天不需要口服激素 有qd3天；qod3天 MPMP静脉冲击治疗副作用静脉冲击治疗副作用 恶心、呕吐 高血压 感染 消化性溃疡 高凝状态 心功能不全 儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意

7、事项儿童用药注意事项 采用短效或中效制剂，避免使用长效制剂(如地塞 米松) 口服中效制剂隔日疗法可减轻对HPA轴的抑制作用 如需长期使用糖皮质激素应补充钙和维生素D，以 防止骨质疏松和骨折的发生 儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童用药注意事项 因服用后有抑制免疫系统的作用，使患者更易感 染，或掩盖感染，故应特别注意 对感染（包括结核感染）者，应定期行胸部X线片 等相关检查，并同时使用有效抗生素，结核感染 需同时抗痨治疗，病毒性感染患者慎用 儿童计划免疫频繁，激素有免疫抑制作用，可以 影响抗体的产生，并有可能使减毒活疫苗发生感 染，故应注意 儿童用药注意事项儿童用药注意事项儿童

8、用药注意事项儿童用药注意事项 全身用药、长期使用激素可抑制儿童生长发育， 至儿童身材矮小，故应慎用 长期应用须密切观察不良反应。用药期间应定期 检测血压、体重、身高、血糖、血电解质、粪潜 血，并进行眼科检查 IL-2R Activation by antigen DNA synthase Mitosis IL-2R 环磷酰胺环磷酰胺 特特 性性 白色结晶或结晶性粉末，水溶液不稳定，最好现 配现用 体外无活性，进入体内被肝脏或肿瘤内存在的磷 酰胺酶或磷酸酶水解，变为活化作用型的磷酰胺 氮芥而起作用 作用机制：与DNA发生交叉联结，抑制DNA的合成， 也可干扰RNA的功能，主要作用于细胞分裂周期S

9、 期，对其它各期也有影响，属周期非特异性药物 使用方法使用方法 静脉 NIH方案：0.5-1g /m2+NS 100ml 静脉滴注，1小 时，1 次/月6个月 国内方案：8-12 mg /kg + NS 100ml2d 每2周1次，累积量20g/L时药物毒性的危险性增加 - 血肌酐较基础值增高30(即便这种增加在正常 范围内)或伴有肾小管功能异常时，将剂量减少25 -50或停药 当肾功能迅速下降、接受CNI治疗2年以上时应考 虑肾活检 CsACsA副作用副作用 肾毒性：肾毒性，溶血-尿毒症综合征 肝毒性 心血管：水钠潴留，高血压，血栓形成等 代谢：高尿酸，高钾血症，低镁血症，高胆固醇 血症等

10、神经系统：头痛，耳鸣，精神障碍，诱发癫痫等 胃肠道：恶心，呕吐，体重下降等 多毛 口腔：牙龈增生 CsACsA与与 FK506FK506比较比较 CsA FK506 IL2抑制作用抑制作用 对对CD4的作用的作用 对对CD8的作用的作用 对对IL10的作用的作用- 副作用副作用: 多毛多毛、齿龈增生齿龈增生 高血压高血压、高脂血症高脂血症 肾毒性肾毒性 高血糖高血糖 神经系统神经系统 CsACsA的肾毒性的肾毒性 急性肾毒性 - 可逆的，血流动力学介导的，功能性病变 - 剂量相关性，药物撤出后可以逆转 - 内皮素释放增加是其主要发病原因 CsACsA的肾毒性的肾毒性 慢性肾毒性： - 不可逆的

11、结构性损伤（主要表现为入球小动脉， 肾小管-间质，肾小球的结构性损伤） - 与剂量无关，进行性加重 - TGF-上调是重要致病因素 IL-2R Activation by antigen DNA synthase Mitosis IL-2R Cytokine synthesis 霉酚酸酯霉酚酸酯(MMF)(MMF) 机制机制 MMF在血浆脂酶的作用下水解成为活性代谢产物- 麦考酚酸（MPA） MPA非竞争性可逆性抑制次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 - 选择性抑制T、B淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径， 对非淋巴细胞和(或) 器官无毒性作用 - 高效力地降低粘附分子的活性，抑制血管平滑肌 细胞增殖，可预防及治

12、疗血管性排斥反应和减少 慢性排斥反应的发生 测定测定MPA AUCMPA AUC MPA的药动学特征具有明显的个体差异；MPA的血 浆浓度、时间曲线下面积(AUC)与药物治疗的临床 效果和不良反应密切相关。进行MPA的治疗药物监 测，有利于MMF的个体化合理应用 MPA AUC是临床不良事件较好的预测指标，MPA血 浓度超过40mgh/L时感染等并发症的风险增加 测定测定MPA AUCMPA AUC 精确的MPA2AUC0-12h测量需在给药间隙多次采血 服药前以及服药后0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、 10、12h 费用较高，且临床应用不实际 MPAC0与AUC相关性较弱 我院移植科

13、：0.5h，1.5h，4h，9h MPA AUC = 2.519+0.549C0.5+ 1.900C1.5 + 3.931C4 + 4.037C9 MMF副作用 某些类型的感染（CMV病毒血症等）的发生率增加 胃肠道症状：腹泻，呕吐 骨髓抑制：白细胞减少 IL-2R Activation by antigen DNA synthase Mitosis IL-2R Cytokine synthesis 多靶点治疗多靶点治疗 多靶点治疗优势多靶点治疗优势 多靶点作用(如抗淋巴细胞增殖+抗内皮细胞增殖+ 抗炎+抗上皮侧免疫复合物)较单一治疗效应能带 来更佳的治疗效应 药物协同作用有可能提高药物的浓度

14、，减少剂量 每一种免疫抑制剂的剂量减少，在保证其药效的 同时，减少了药物的不良反应 IL-2R G0G0G0G0G1G1S SG2/MG2/MG1/0G1/0 T-cell 糖皮质激素糖皮质激素 环孢素环孢素 他克莫司他克莫司 糖皮质激素糖皮质激素 雷帕霉素雷帕霉素 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 咪唑利宾咪唑利宾 霉酚酸酯霉酚酸酯 环磷酰胺环磷酰胺 X线线 Activation by antigen IL-2 response DNA synthase Mitosis ANTI: TCR CD3 CD4/8 CD45RB LFA-1 ICAM1 ANTI-IL-2R TOXINS IL-

15、2R Cytokine synthesis Therapeutic monoclonals Drugs and other treatments 有丝分裂有丝分裂 DNA 合成合成 抗原活化抗原活化 免疫抑制剂在免疫抑制剂在T T细胞分化周期中的作用位点细胞分化周期中的作用位点 各种免疫抑制剂联合使用方案各种免疫抑制剂联合使用方案 CSA（FK506）+ Aza + Pred CSA（FK506）+ MMF + Pred CSA（FK506）+ MZR + Pred CSA + RPM + Pred 多靶点治疗方案多靶点治疗方案 （1）激素 MP冲击治疗 0.5g/d(儿童7.5-15mg/kg.d), 静滴， 每日一次，共3日 口服泼尼松（起始剂量为0.6mg/kg.d，最大剂量 40mg/d），分3次口服，4周后减量，每2周减 5mg/d至20mg/d，再每2周减2.5mg/d直至10mg/d 多靶点治疗方案多靶点治疗方案 （2）FK506： 起始剂量4mg/d（体重50kg剂量为3mg/d ）(儿童 0.1mg/kg.d)，分2次、间隔12h，空腹服用，要求 FK506谷浓度在5-7ng/ml范围 维持期FK506剂量为