骨性关节炎的研究与体外冲击波疗法治疗新进展资料

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1、16专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第11期 基金项目：国家自然科学基金项目（31172169） 通讯作者：邢更彦 Email：tigeraq 骨性关节炎的研究与体外冲击波疗法 治疗新进展 艾全 综述，邢更彦 审校（武警总医院 骨一科，北京 100039） 骨性关节炎是一种复杂的影响整个关节的 疾病，其特点是关节软骨发生退变。骨性关节炎 是世界范围内最常见的关节炎和引起慢性骨肌疼 痛、残疾的主要原因1，其临床症状如关节痛和关 节功能障碍严重影响了患者的日常生活。 尽管关节损伤和炎症被广泛认为是主要原 因，但是骨性关节炎疼痛的病理生理机制目前仍 然不十分清楚2。从局部到神经源性

2、的多种机制可 能与骨性关节炎的疼痛严重性有关，关节外的因 素（如关节周围和中心的敏感性增高）可能是持 续疼痛的重要原因。敏感化，相应地可能引发急 性疼痛到慢性疼痛的过渡，同样也影响对治疗的 反应。比如有研究表明，放射照片证据不是总是 与个体的疼痛主诉相符合3，且10%20%的膝骨 性关节炎患者在全膝关节置换术后依然有持续的 严重的膝关节疼痛4,5。现对骨性关节炎的研究与 进展进行综述。 1 骨性关节炎软骨下骨的微结构和矿化度的关系 骨性关节炎是一种以软骨磨损和关节疼痛 为特点的疾病。各种结构变化（比如软骨下骨硬 化和囊肿形成）被认为和骨性关节炎的病理生理 有关。软骨下松质骨具有减震、吸收冲击能

3、量的 功能，这样就可以对关节软骨起到保护作用。因 此，软骨下骨硬化被认为将会造成减震、缓冲能 力减弱，以致软骨损伤6。软骨下骨囊肿的出现有 时会导致骨塌陷和关节畸形。 1.1 骨性关节炎的软骨下骨的骨转换增加 骨性 关节炎的软骨下骨的骨转换也增加了。多种细胞 因子被认为从这些高转换的区域释放出来，对骨 性关节炎的起始和进展产生影响7,8。高骨转换和 骨吸收已经在动物实验的骨性关节炎的早期阶段 被观察到。动物实验也已经证实骨吸收抑制剂能 够阻止骨性关节炎的进展9,10。一些骨转换抑制剂 （如阿仑唑奈、利塞唑奈和降钙素）已经被当作 骨性关节炎的候选治疗药物而提出11,12。因此，理 解软骨下骨转换

4、对于分析骨性关节炎的病理生理 过程和选择合适的治疗方案来说十分重要。 Chiba等6分析了从终末期髋骨性关节炎患者 的股骨头的软骨缺失区域的中心提取的软骨下松 质骨。整个松质骨区域的平均骨体积分数为56%， 整个区域的平均囊肿体积分数为32%。这意味着 髋骨性关节炎的软骨下骨有一个相当不均一的结 构，包含骨硬化和骨囊肿。在这个松质骨区域， 骨小梁厚度和骨体积分数增加，这被认为是由长 期的机械应力和随后的骨形成所造成。在骨囊肿 周围的松质骨，断裂和陷窝也被观察到了，意味 着这些松质骨处于骨吸收的过程中。 据发现，骨囊肿惊人地约占软骨缺失和骨质 象牙化区域的软骨下骨的30%。这意味着在骨性关 节炎

5、的软骨下骨有许多大大小小的骨囊肿，很难 17 专题笔谈 中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第11期 被普通X线片发现，却严重影响骨性关节炎的发病。 1.2 骨性关节炎软骨缺失区域的软骨下骨的矿化 度下降 Chappard等13使用SRCT扫描了髋骨性关 节炎患者的软骨下骨，比较了软骨缺失区域和软 骨完整区域的软骨下骨。他们报道指出，软骨缺 失区域的软骨下骨的骨小梁厚度和骨体积分数增 加了，而矿化度却下降了。这些结果与Chiba等6 的发现是一致的。 与矿化度显著相关的结构参数是骨囊肿体 积；矿化度降低，骨囊肿体积却增加。这意味着 骨性关节炎的软骨下骨的矿化度降低是由骨囊肿 的形成造成的

6、。囊肿形成引起的骨吸收可能造成 了这个矿化度的降低。尽管伴随着新骨形成的骨 小梁增厚可能造成矿化度的降低，但是骨小梁的 厚度和骨体积分数却与矿化度没有关系。这可能 是与所有被研究的患者处于骨性关节炎的终末期 有关。 一项比较揭示了骨囊肿周围的矿化度低于 其他区域。这意味着骨性关节炎的软骨下骨的矿 化度降低的主要区域在骨囊肿周围，松质骨的转 换增加也在这个地方。据估计，在骨囊肿形成的 过程中，骨囊肿周围的骨代谢（如骨吸收和骨形 成）增加，低松质骨矿化发生。似乎是这样的， 在软骨下骨出现高骨转换和低矿化的区域，然后 骨囊肿替代了这个区域。 1.3 骨挫伤与软骨下骨囊肿有着很深层的关系 骨 性关节炎

7、的软骨下骨囊肿的病理生理机制依然不 清楚，有两个假说被提出14。“滑液侵入理论” 指出，由于软骨损伤和软骨与软骨下骨之间的屏 障破坏，滑液侵入软骨下骨的骨髓，于是就形成 了软骨下骨囊肿。“骨挫伤理论”指出，软骨下 骨挫伤造成骨坏死，坏死骨被吸收，随后被软 骨下骨囊肿替代。一项最近的前瞻性MRI研究指 出，在膝骨性关节炎患者中，骨髓水肿样损伤的 区域发展为了软骨下囊肿样损伤。这项研究表明 骨挫伤与软骨下骨囊肿有着很深层的关系15。 据组织学观察，破骨细胞、活化的成骨细 胞、类骨质和新骨形成在骨性关节炎的软骨下骨 囊肿周围出现16,17。破骨细胞首先去除胶原上的矿 物质，然后去除掉胶原。因此，低骨

8、矿化水平可 能是因为骨处于脱钙的过程中，或者是新骨处于 矿化的早期阶段。 2 体外冲击波疗法对大鼠膝骨性关节炎具有软骨 保护作用 膝骨性关节炎一直以来都被认为主要是一种 软骨疾病。但是，骨性关节炎常常伴发软骨下和 关节周围骨的变化，如硬化、骨囊肿和骨赘形成18。 软骨下骨的变化与骨性关节炎引发的关系仍然存 在争议19,20。一些研究证实在骨性关节炎关节，增 加的软骨下骨转换伴随着软骨下小梁骨微结构的 变化21,22。其他的一些研究报道了在骨性关节炎， 软骨下骨的重建增加23。这些观察报告指出了软 骨下骨的变化在骨性关节炎起始阶段的作用，也 提出了早期干预软骨下骨可能减少或阻止软骨不 断丢失的可

9、能性23。 2.1 软骨下骨在膝骨性关节炎初期关节软骨变化 中发挥重要作用 目前研究的主要发现显示冲击 波改善软骨下骨重建；减缓大鼠膝前交叉韧带离 断术（ACLT）后软骨退变。先前的研究证实冲 击波能使逆转已经形成的大鼠膝骨性关节炎25。 目前研究的结果显示早期应用体外冲击波疗法 （ESWT）能在ACLT大鼠膝骨性关节炎的起始阶 段起到软骨保护作用。 最新的证据表明骨性关节炎的患者骨转换增 加22。Radin等19提出了软骨下骨在膝骨性关节炎 的早期和进展期的潜在作用。暴露于过度非生理 性力学负荷的软骨下骨板的重建形成了更加坚硬 的密度不均的减震差的骨。密度大的且不均匀的 骨能产生剪切力，使生

10、理性变形发生改变，并造 成软骨损坏。这就意味着增加软骨下骨的硬度将 会降低膝关节吸收负荷分散力量的能力，这样就 增加了其上关节软骨的力量负荷，相应久而久之 就加速了软骨的破坏20,21。坚硬的软骨下骨上反复 的负荷刺激能造成关节损伤甚至全层软骨丢失。 因此，关节软骨功能的完整性依赖于软骨下骨的 力学性质。目前研究的结果支持其他的一些关于 软骨下骨可能在有继发性关节软骨变化的膝骨性 关节炎的初期发挥重要作用的报道。 18专题笔谈中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第11期 2.2 体外冲击波疗法改善软骨下骨重建 体外冲 击波疗法在跟腱炎，长骨骨折骨不连和股骨头缺 血性坏死的治疗中表现出了很

11、好的效果24。Wang 等先前的研究证实了应用体外冲击波疗法能阻止 大鼠膝骨性关节炎的进展25。Wang等28假设早期 应用体外冲击波疗法能改善软骨下骨重建和减缓 关节软骨退变，然后这样相应可能在膝骨性关节炎 的起始阶段起到软骨保护作用。Wang等28的一项研 究调查了在前交叉韧带切断致大鼠膝骨性关节炎 的起始阶段体外冲击波疗法对软骨下骨和关节软 骨的作用。 他们将前交叉韧带切断的骨性关节炎大鼠膝 模型在研究中被应用。27只SD大鼠分成3组。对照 组行假手术，前交叉韧带没有切断，也没有行体 外冲击波治疗。对前交叉韧带离断组施行了前交 叉韧带离断术，但是没有进行体外冲击波疗法治 疗。对ACLT+

12、ESWT组施行了前交叉韧带离断术， 并且术后立即进行体外冲击波疗法治疗。评价参 数包括X线片、骨矿物密度、软骨低聚蛋白和骨钙 素，以及尿型胶原C端肽的浓度和组织形态学检 测。结果，在12周后，在ACLT组膝骨性关节炎被 X线片所证实，但是在对照组与ACLT+ESWT组只 有非常微小的变化。对于关节软骨，相比于对照 组和ACLT+ESWT组，ACLT组显著加速软骨退变 和软骨细胞凋亡。相对于对照组，ACLT+ESWT 组证实了显著减缓了软骨细胞退变和增加软骨细 胞活性。相比于对照组和ACLT+ESWT组，ACLT 组显著减缓软骨下骨骨重塑。相比于对照组， ACLT+ESWT组则显著改善骨重建。

13、Wang等28认为，在ACLT骨性关节炎大鼠膝模 型的起始阶段，体外冲击波疗法通过改善软骨下 骨重建起到了软骨保护作用。最近的研究证实应 用冲击波能诱导新血管化和促进诱导骨与关节重 建的血管和骨生长因子的生成26,27。研究的结果揭 示了体外冲击波疗法改善了软骨下骨的重建，减 缓了关节软骨的退变，这样也就防止或减缓了膝 关节骨性关节炎的发展。体外冲击波疗法通过力 学转导及复杂的生物学路径诱导组织再生产生了 良好的治疗益处。 3 体外冲击波疗法能通过降低一氧化氮的水平和 减少软骨细胞凋亡来减缓大白兔膝骨性关节炎的 进展 骨性关节炎是一种慢性的软骨进展性退变的 疾病，在老年人中造成疼痛和关节功能障

14、碍，在 大于60岁的老年人中发病率约为30%28。治疗骨性 关节炎的目标是寻找减轻关节疼痛和缓解功能障 碍及阻止和减缓软骨退变的方法29。 3.1 骨性关节炎的软骨细胞凋亡率较正常软骨细 胞高 骨性关节炎的软骨细胞凋亡率较正常软骨 细胞高。一些最近的研究发现，软骨细胞的凋亡 与骨性关节炎的进展有关30。一氧化氮（NO）是 一种重要的凋亡诱导剂在关节疾病的发病机制中 占有相当重要的作用。它可能是骨性关节炎中一 个重要的慢性关节损伤的调控剂。对NO合成的抑 制能够减缓软骨的退变31。 3.2 体外冲击波疗法能改善运动功能障碍和减轻 骨性关节炎疼痛 体外冲击波疗法首先被用来治 疗泌尿系统疾病。最近，

15、这项技术已经被成功当 作一种抗炎疗法来治疗骨科疾病，如骨不连、肩 部钙化性肌腱炎、网球肘、足底筋膜炎和一些其 他的肌腱炎性疾病32,33。体外冲击波已经在动物实 验中被发现可以改善运动功能障碍和减轻骨性关 节炎的疼痛34。体外冲击波疗法能够阻止膝关节 滑液中NO的产生和减少软骨细胞的凋亡，这意味 着这种疗法能改变骨性关节炎的疾病活动。 很多的老年人由于骨性关节炎，在走路时 有慢性的疼痛，日常生活中功能活动受到限制。 骨性关节炎的治疗目标是缓解疼痛和改善功能受 限。骨性关节炎的起始治疗大都考虑保守治疗。 体外冲击波疗法首先被兽医拿来治疗马的骨性关 节炎34。最近，这种治疗方法被报道对疼痛缓解 和

16、逆转动物不同关节的骨性关节炎疾病的发展具 有积极作用34。 3.3 临床应用的体外冲击波疗法几乎没有任何的 不良反应 在活体实验中，体外冲击波疗法没有 造成软骨细胞或关节软骨的损伤35。体外冲击波 疗法作用于未成年的新西兰大白兔的关节软骨， 0、3、12和24周后的显微镜检查、放射照片和组 19 专题笔谈 中国医学前沿杂志（电子版）2012年第4卷第11期 织学检查没有发现关节软骨的病理学变化34。人 类软骨细胞在悬浮或粘滞藻酸盐物质中的长期存 活，在体外冲击波疗法干预3周后没有受到影响35。 即使是高能体外冲击波，软骨细胞的DNA也没受 到影响。许多研究者认为体外冲击波疗法的不良 反应没有在临床设置中发生。而且，放射状冲击 波没有对离体的关节软骨的结构造成损伤36。因 此，体外冲击波疗法的不良反应十分罕见，但是， 当使用极高能冲击波时就应当谨慎37。体外冲击波 疗法是治疗骨性关节