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1、第二章 药物合成工艺路线的设计和选择,一、概述,工艺路线：一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该药物的工艺路线。 工艺研究的首要任务：在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路线。,工艺路线设计与选择的研究对象：,在新药研究的初期阶段，对研究中新药（investigational drug，IND）的成本等经济问题考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。当IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、最优化和降
2、低生产成本放在首位。,（1）即将上市的新药,（2）专利即将到期的药物,药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺路线显得尤为重要。,（3）产量大、应用广泛的药物,某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染，可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。,二、药物合成工艺路线的设计,（1）半合成（semi synthesis）：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程。 （2）全合成（t
3、otal synthesis）：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程。,药物合成工艺路线设计属于有机合成化学中的一个分支，从使用的原料来分，有机合成可分为全合成和半合成两类：,合成路线的设计策略也分为两类：,（1）由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料来制定合成路线。 SMABCDE TM,（2）由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略。这种逆合成（retrosynthesis）方法，由E.J.Corey于
4、1964年正式提出。,逆合成（retrosynthesis）的过程是对目标分子进行切断（disconnection），寻找合成子（synthon）及其合成等价物（synthetic equivalent）的过程。,切断（disconnection）：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是“能合的地方才能切”，合是目的，切是手段，与200余种常用的有机反应相对应。,合成子（synthon）：已切断的分子的各个组成单元，包括电正
5、性、电负性和自由基形式。 合成等价物（synthetic equivalent）：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。,逆合成分析基本原则：,每步都有合适又合理的反应机理和合成方法； 整个合成做到最大可能的简单化； 有被认可的（即市场能够供应的）原料。,例如除草剂莎稗磷的逆合成分析与合成路线:,逆合成分析：,合成路线：,逆合成方法的基本过程：,（1）化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定采用全合成或半合成策略。 （2）化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨架，这是合成路线设计的
6、重要基础。,（3）目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整个合成路线的设计关键步骤。 （4）合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断，寻找合成子与合成等价物。,（5）重复上述过程，直至得到可购得的原料。 在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和在整个工艺路线中的位置等问题。,合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯求源法；在此基础
7、上，还有分子对称性法、模拟类推法、类型反应法等。,追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法，又称倒推法或逆向合成分析,1、追溯求源法,常见的切断部位：,药物分子中C-N、C-S、C-O等碳-杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位。 在C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用，是合成反应容易进行。 通常碳-杂键为易拆键，也易于合成。因此，先合成碳-杂键，然后再建立碳-碳键。,例：抗真菌药益康唑,2、分子对称法,对某些药物或者中间体进行结构剖析时，常发现存在分子对称性（molecular symmetr
8、y），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来。分子对称法也是药物合成工艺路线设计中可采用的方法。 分子对称法的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断。,例如叶枯唑的逆合成分析,3、模拟类推法,对化学结构复杂、合成路线设计困难的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设计。 模拟类推法的要点在于适当的类比和对有关化学反应的了解。,三、药物合成工艺路线的评价与选择,（1）化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线要简短； （2）所需的
9、原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供应； （3）中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应连续操作；,1、药物合成工艺路线的评价标准,理想工艺路线的特点：,（4）反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； （5）设备条件要求不苛刻； （6）“三废”少且易于治理； （7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； （8）收率最佳、成本最低、经济效益最好。,2、药物合成工艺路线的选择,在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应组成，因此首先要了解化学反应的类型。,1）化学反应类型的选择,“平顶型” 反应和“尖顶型”反应,尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻
10、，稍有变化就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安全生产技术、“三废”防治、设备条件等密切相关。 工业生产倾向采用“平顶型”类型反应，工艺操作条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。,2）合成步骤和总收率,理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作简便，设备要求低，各步收率较高等特点。 “直线方式”和“汇聚方式”,直线方式,汇聚方式,总收率比较:,“直线方式”的总收率:,总收率为(0.90)9 x 100% = 38.74%,仅有5步连续反应，总收率为(0.90)5 x 100% = 59.05%,“汇聚方式”的总收率:,格列美脲的合成 ：除
11、-苯乙基异氰酸酯（2-107）和反式-4-甲基环己胺（2-108）的制备与参加反应具有“汇聚方式”的特征外，基本属于“直线方式”装配，9步反应的总收率为13.3%,3）原辅材料供应,选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得； 必须对不同合成路线所需的原料和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应的收率、操作难易以及市场来源和价格等。,4）原辅材料更换和合成步骤改变,对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会有很大的差别。更换原辅材料和
12、改变合成步骤常常是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最低限度，消除污染，保护环境。,5）反应次序的合理安排,在多步农药合成反应中，合理安排反应次序可以降低成本、缩短生产周期，其基本原则为： 产率低的反应尽量安排在前面。如果将产率低的安排在后面，则前面产率高的反应产物作为后一步的原料将会有更大的损失，合成成本将提高。 先难后易。难度大的反应排在前面进行，可以提高合成效果。 原料价格高的反应尽量安排在后面。价格高的原料使用的越晚，将使合成总成本越低。,四、化学合成药物的工艺研究,在药物合成工艺路线的设计和
13、选择之后，接下来要进行工艺条件研究。 一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。,在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。,化学反应的内因和外因,主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成
14、工艺路线的理论依据。,1、化学反应的内因,2、化学反应的外因,即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。,反应条件和影响因素:,（1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。 （2）溶剂：溶剂主要作为
15、化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。,（3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。 （4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。,（5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。 （6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法基本上与实验室所用的方法类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。,（7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所有中间体都必须有一定的质量标准，最终产品必须符合国家规定的药品标准。化学原料药生产的最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合药品生产质量管理规范（GMP）规定的条件下进行。,
