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1、,HVAC系统 验证中的风险管理,徐影,背景 药品生产对环境的要求, ,要求“洁净”生产，甚至“无菌”生产 要求防止交叉污染，特别是人员对产品的污染 物料、产品需要合适的贮存条件 需要防止有害物质对人员的危害 。,背景 HVAC系统能做什么, ,控制药品及生产过程中的环境，保证产品质量； 帮助预防交叉污染 防止有害物质对人员及环境的影响 提供新鲜空气，使人员舒适 。,HVAC系统对药品生产如此重要，其本身的性能必须通过验证来加 以确认，而验证将贯穿于系统的整个生命周期，有必要对系统的验证进 行风险控制。,内容, ,一、概述 二、设计中需要关注的风险 三、安装过程的风险控制 四、运行测试的风险控
2、制 五、性能测试的风险控制,HVAC的构成及工作原理 GMP对HVAC的要求,1 2,一、 概述,系统构成及工作原理,典型的HVAC系统示意图,系统构成及工作原理, ,空气处理单元 辅助单元：冷却、冷冻系统、加热系统等 管道系统：新风、回风、送风、排风 控制系统,空气处理单元,风门,混和段,回风,初效 过滤,预热段,风机,消声,缓冲空段,去湿 表冷器 冷却,送风、去HEPA过滤器 中效,结构与原理,空气处理单元,三级过滤器,初效过滤器, ,材质：无纺布、尼龙网、活性碳滤材、金属孔网等，外框材 料可选纸框、铝框、镀锌板框 结构：板式、折叠式、袋式 作用：过滤5um以上尘埃粒子 质量标准： GB/
3、T14295-93空气过滤器、 JG/T22-1999一般通风用空气过滤器性能试验方法, ,初始压差：50Pa 过滤效率：对5微米粒子，过滤效率80%E20%,空气处理单元,空气处理单元,中效过滤器, ,材质：有机玻璃纤维、无纺布 结构：板式、折叠式、袋式 作用：过滤1-5um尘埃粒子 质量标准： GB/T14295-93空气过滤器、JG/T22-1999 一般通风用空气过滤器性能试验方法, ,初始压差：80Pa 过滤效率：对1微米粒子，过滤效率70%E20%,有隔板高效过滤器,空气处理单元,高效过滤器（HEPA）, ,材质：玻璃纤维 结构：有隔板、无隔板,作用：过滤 1um尘埃粒子,无隔板高
4、效过滤器,与有隔板过滤器的矩形通道相比，,无隔板过滤器的V形通道进一步改善 了容尘的均匀性，延长了使用寿命,空气处理单元,高效过滤器（HEPA）,质量标准： GB13554-92高效空气过滤器, ,初始压差：220Pa 过滤效率：按GB6165规定的钠焰法测试，其效率如下：,级别 A B C D,过滤效率 对0.5微米粒子，E99.9% 对0.5微米粒子，E99.99% 对0.5微米粒子，E99.999% 对0.1微米粒子，E99.999%,主要为空气处理装置提供冷、热源的辅助设施，通常 包括：, ,冷源：冷水（风冷）机组、冷却塔 热源：蒸汽、电加热器 洁净区化学试剂熏蒸设施,辅助单元 制冷机
5、组,风管系统,分类：, ,按作用分为：新风、送风、排风、回风 按系统分为：高压、中压、低压,控制系统,控制系统类型：,基本控制系统：单一的控制单元或单一的组合控制单元，如：,温湿度控制单元；或许具有报警功能，但没有监测系统运行、 分析趋势或系统内部件状态的功能；,控制系统,控制系统类型：, ,中央集成控制系统：如建筑管理系统（BMS）或自动化系统 （BAS），专有集合系统。 由大量的局部独立控制板、现场控制板或远距离控制板组成。 系统中的各种控制板被网络缆线连接到一个或多个“监督 者”终端电脑。 终端电脑能够使工作人员看到输入输出信号，建立记录系统，,使工作人员检查运行数据和趋势，改变初始设置
6、点，在中心 位置生成报警报告。,控制系统,通常具有以下功能：,参数与设备状态检测、显示,参数和设备显示，通过集中监控系统主机系统的显示或打印单 元以及就地控制系统的光、声响等器件显示某一参数是否达到 规定值，或显示某一设备运行状态。,自动调节与控制,参数自动调节与控制，使某些运行参数自动的保持规定值或按 预定的规律变动，如：自控加热、制冷、调节风量,工况自动转换,工况自动转换，如：生产间隙变频运行,控制系统,通常具有以下功能：,设备连锁与自动保护, ,连锁功能，使相关设备按某一指定程序顺序启停，如送风机和 排风机的启停顺序； 自动保护功能，如：系统的电加热器应与送风机联锁，并应有 无风断电、超
7、温断电保护装置；电加热器的金属风管应接地。,报警功能,自动保护和报警：指设备运行状况异常或某些参数超过允许值,时，发出报警信号或使系统中某些设备及元件自动停止工作。,控制系统,通常具有以下功能：,记录功能, ,每个公司都对记录有自身的个性要求有可能只是对制造过 程中警报的记录，或甚至不记录警报！而是批次记录表的记录。 推荐进行实际记录。 以目前的数据资料记录系统而言，实际记录一般包含连续记录,表、或每日的最小/大平均数、标准偏差的记录。,控制系统,示例,GMP对机组的要求, ,无菌附录第三十二条 在任何运行状态下，洁净区通过 适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压， 维持良好的气流方向，
8、保证有效的净化能力。 无菌附录第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。, ,机组需要连续运行 机组控制系统具有故障报警功能,GMP对温湿度的要求,第四十二条 厂房应当有适当的照明、温度、湿度和 通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能 不会直接或间接地受到影响。, ,不再直接强调具体的控制范围 由企业依据风险来确定,GMP对气流组织的要求, ,第四十八条 应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况 等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制 和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 无菌附录第三十条 。更衣室应当有足够的换气次数。 无菌附录第三十三条 应当能够证明所用
9、气流方式不会导致污染风 险并有记录（如烟雾试验的录像 ）。, ,我国GMP中首次提出“有效通风”、“换气次数”的要求 对气流流型做出检测规定,GMP对压差的要求, ,第四十八条 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当 不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间） 之间也应当保持适当的压差梯度。 第五十三条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包 装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避 免交叉污染并便于清洁。 第一百九十条 在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性 物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生
10、和扩散。 第一百九十七条 生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污 染，如：设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有 压差控制；应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导 致污染的风险； 无菌附录第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，。 无菌附录第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或 光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。 无菌附录第三十四条 。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装,GMP对压差的要求, ,要求设置压差，维持压力关系以控制污染 不同等级之间明确具体要求 同等级之间未作具体规定，企业可根据产品风险加以设置 更衣室的设计
11、压差的检测,GMP对洁净度的要求,洁净级别重新分级, ,第四十六条 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设 备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合 理设计、布局和使用，。 无菌附录第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达,到“静态”和“动态”的标准。 直接采用了 ISO 14644的洁 净分级标准,验证流程介绍 关键项目设计的控制,二、 系统设计中需关注的风险,1 2,计,1,验证流程,User Requirements Specification 用户需求,Functional Specifications 功能设计 Design Specificat
12、ions 设计规范（详细设计） Build System 构建体系 （DQ、建造）,Performance Qualification 性能确认,Operational Qualification 运行确认 Installation Qualification 安装确认,设 发 展 5,用户需求URS,这是个什么样的文件？, ,User Requirement Specification，简称URS 描述在满足相关法规及标准的前提下，用户通过设施设备等达到生 产、检验或管理的目标所需要的条件的成文文件,它的重要性, ,URS是用户对系统/设备的具体输出要求的详尽描述，系统/设备的设 计将围绕U
13、RS展开，它决定了系统/设备的性能 URS是验证的源头，从DQ开始，所有文件的变更都是GMP检查的范 围，URS是DQ的技术支持性文件之一 应尽早确定并固定化，后期的改动都可能导致成本的增加,用户需求URS,它的内容主要可以从以下一些方向来考虑,质量, ,洁净度 温湿度 压差 气流组织 换气次数 自净时间,数量,风量及风量平衡,关键项目设计风险控制-洁净度, ,洁净度包括悬浮粒子数、微生物数（沉降菌、浮游菌） 采用标准, ,最早的标准：联邦标准FS209 ISO 14644-1标准，替代FS209，广泛采用 GMPS采用的不同标准：FDA、EU、SFDA,洁净度级别,关键项目设计风险控制-洁净
14、度 我国GMP采用的洁净度标准：悬浮粒子指标 悬浮粒子最大允许数/立方米,静态,动态(3),0.5m,5m(2),0.5m,5m,A级(1) B级 C级 D级,3520 3520 352000 3520000,20 29 2900 29000,3520 352000 3520000 不作规定,20 2900 29000 不作规定, ,为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。 A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以5.0m的尘粒为限度标准。 B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。 对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为I
15、SO 7和ISO 8。 对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。,测试方法可参照ISO14644-1。,关键项目设计风险控制-洁净度 我国GMP采用的洁净度标准：微生物指标 表面微生物,级别 A级 B级 C级 D级,浮游菌 cfu/m3 1 10 100 200,沉降菌（） cfu /4小时 1 5 50 100,接触碟（） cfu /碟 1 5 25 50,5指手套 cfu /手套 1 5 ,关键项目设计风险控制-洁净度,悬浮粒子与微生物的关系, ,粒子与微生物在空气中的存在形式 存在的粒子数反映了潜在的微生物 在关键区域连续出现少量的5.0 m粒子时，可能是污染事件,关键项目设计风险控制-洁净度,关键项目设计风险控制-洁净度,关键项目设计风险控制-洁净度,生物制品原液制备工序洁净度的设计法规中未明确！ 企业可根据工艺暴露的风险来设计。,2,单向流宽度 需要注意,流，A级开门干预 时可能受影响,关键项目设计风险控制-洁净度 A级设计的缺陷： 无菌灌装间A级
