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1、KDIGO肾小球肾炎临床实践指南 膜性肾病循证治疗,KDIGO肾小球肾炎指南推荐之 特发性膜性肾病（IMN）篇,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274,KDIGO 肾小球肾炎指南推荐 膜性肾病（MN）的评估,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274,KDIGO肾小球肾炎指南推荐 成人IMN免疫抑制剂的治疗时机,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-27
2、4.,5,KDIGO肾小球肾炎指南推荐 IMN的初始治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,6,KDIGO肾小球肾炎指南推荐 IMN初始治疗的替代方案：CNI治疗,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐 不推荐或建议的初始治疗方案,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,KDIGO肾小球肾炎指南推荐 其他治疗推荐,Eknoyan G, et al
3、. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,IMN治疗流程图,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,IMN治疗的临床实践与思考,2019/11/12,IMN的疾病特点及治疗目标,80%的IMN成人患者表现为NS，其余表现为亚肾病性蛋白尿 数据显示，约50持续大量蛋白尿的患者最终发展为ESRD 完全或部分缓解的NS通常有较好的长期预后，因此，可将持续缓解的肾病状态是评估治疗整体效果的可接受的替代终点,治疗目标：改善肾病综合征、减少蛋白尿、保护肾功能、预防并发症，提高患者的生活质量,Ekn
4、oyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274. Chinese Journal of Practical Internal Medicine. 2012;32(12):928-31.,传统治疗方案的临床疗效及安全性,意大利方案（ponticelli） 1、3、5个月初应用甲基强的松龙0.5-1.0g静脉点滴x3天，然后口服小剂量激素 （0.4mg/kg.d）x27天 2、4、6个月口服苯丁酸氮芥0.2mg/kg.d（一般4mgtid）（或CTX2.5mg/kgd）30天 整个疗程6个月,87例IMN患者，随机对照研究，比较氮芥与环磷酰胺
5、的疗效及安全性 均联合甲泼尼松龙治疗6个月，至少随访1年 静脉甲泼尼松龙1g，3d，口服强的松0.4mg/kg/d，6M，1,3,5M 氮芥：0,2mg/kg/d，30d，2,4,6M 环磷酰胺：2.5mg/kg/d，30d，2,4,6M,治疗6个月蛋白尿总缓解累计率分别为82% vs 93% （氮芥 vs 环磷酰胺）,Claudie Ponticelli et al. JASN 1998:9:444-50.,P=0.16,环磷酰胺与氮芥治疗IMN的缓解率相当， 不良反应较低,因不良反应导致停药率(%),环孢素A治疗IMN的疗效评价,病例对照研究 77名IMN患者 CsA+MP vs 环磷酰胺
6、+MP 随访48个月,与环磷酰胺+MP比较，CsA+MP有助提高IMN患者的总体缓解率，但复发率较高。,Goumenos DS, et al. Am J Nephrol 2007;27:226231.,缓解率(%),n=31,n=46,完全缓解,部分缓解,未缓解,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,“早期非对照研究显示环孢素A治疗IMN可获初期益处，但复发率高” KDIGO指南,MMF单药对膜性肾病缓解率低， 联合激素疗效与氮芥相当,MMF单药治疗似乎是无效的 小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当
7、,Eknoyan G,et al. Kidney International Supplements .2012;2:139-274,小结,经典意大利方案的临床应用需要权衡其临床获益及潜在风险（烷化剂毒性和激素不良反应） 环孢素A+激素较与环磷酰胺+激素有助提高IMN患者的总体缓解率，但复发率较高 MMF单药对膜性肾病缓解率低，联合激素疗效与氮芥相当，不建议IMN的初始治疗单一使用MMF,新型治疗方案他克莫司,机制：免疫抑制作用比环孢素强约100倍；稳定足细胞骨架，减少蛋白尿 临床证据： 他克莫司单药治疗IMN缓解率高，快速降低蛋白尿水平，减少肾脏恶化风险，并可避免激素治疗相关不良反应 他克莫
8、司+激素用于难治性IMN缓解率高，显著降低蛋白尿水平,FK506治疗肾病的可能机制 TRPC6与Synaptopodin途径,瞬时受体电位阳离子通道蛋白6（TRPC6）在细胞膜上构成非选择性阳离子通道，介导钙离子内流 TRPC6蛋白活性增加是足细胞损伤的主要病因之一，抑制其活性可有效治疗足细胞病 体外研究证实FK-506可以抑制TRPC6蛋白活性,Winn MP. J Am Soc Nephrol 2008; 19(6):1071-5.,他克莫司治疗肾病的可能机制,Nijenhuis T, Sloan AJ, Hoenderop JG, et al. Am J Pathol. 2011 Oct
9、;179(4):1719-32.,FK506显著抑制膜性肾病患者足细胞钙调磷酸酶的表达，并增加足细胞骨架蛋白synaptopodin的表达 (ZH Liu, et al. 2010 ASN),多中心、前瞻性对照研究，48例活检证实膜性肾病伴肾病综合征患者，分组治疗，随访30月： 他克莫司组（n=25）：起始剂量：0.05mg/kg/d，前6个月目标谷浓度5-10ng/ml, 后调整至2-5ng/ml 对照组（n=23）：保持原有ACEI/ARB等治疗,他克莫司单药治疗膜性肾病的随机对照研究,Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71(9):924-30.,获得缓解的
10、概率(%),月,他克莫司组,对照组,他克莫司单药治疗膜性肾病缓解率高达94%,他克莫司单药治疗显著缩短缓解时间,他克莫司单药治疗MN 显著降低尿蛋白水平，减少肾功能恶化风险，且肾脏安全性好,尿蛋白（g/d）,P0.05,他克莫司组SCr上升50%的患者比例 显著低于对照组,他克莫司组 降低尿蛋白水平，显著低于对照组,月,*p0.03,SCr上升50%的患者比例(%),Praga M, et al. Kidney Int. 2007;71(9):924-30.,多中心、随机、对照研究。73例活检证实的IMN，随机分组 他克莫司+Pred(n=39) ：起始剂量0.1 mg/kg/d；目标谷峰浓度
11、5 -10 ng/mL 环磷酰胺+Pred(n=34) 观察12个月,Chen M,Li H,Li xy,et al.Am J Med Sci.2010;339(3):233-8.,环磷酰胺,他克莫司,他克莫司联合激素较环磷酰胺更快速诱导缓解， 显著降低蛋白尿水平,14例膜性肾病患者，经CTx/CsA/MMF联合激素治疗无效。给予他克莫司联合激素治疗12个月。 他克莫司起始剂量0.05mg/kg/d,目标谷浓度5-10ng/ml, 治疗6个月后，减量之4-6ng/ml，继续治疗6个月,Chen W,et al. Am J Med Sci 2012; May 23. Epub ahead of
12、print,他克莫司联合激素治疗难治性MN患者的疗效,24,24H尿蛋白改善,他克莫司联合激素治疗难治性MN患者 缓解率高，快速降低蛋白尿,Chen W,et al. Am J Med Sci 2012; May 23. Epub ahead of print,血清白蛋白改善()g/L,治疗1个月，他克莫司联合激素快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白,前瞻性、多中心研究，纳入14例成人难治性IMN患者，给以强的松联合他克莫司治疗： 他克莫司起始剂量为0.05 mg/kg/d，6M时他克莫司平均剂量为5.4mg/d, 谷浓度5.5ng/ml，12M时他克莫司平均剂量为4.6mg/d,他克莫司治疗的缓解
13、率(%),他克莫司联合激素治疗难治性MN缓解率高,KDIGO关于IMN治疗流程,Eknoyan G, et al. Kidney inter., Suppl. 2012;2:139-274.,从KDIGO指南到我国临床实践几点研究展望,CNI方案合适的临床应用时机？ CNI启动治疗前观察期是否要个体化 进行患者危险分级，并结合患者需求制定个体化治疗？ 蛋白尿量分级 肾功能分级 如何根据病情改善情况制定更合适的CNI疗程？ 进一步研究长期CNI治疗的有效性、安全性和风险？ .,临床践行之思考：,总结,IMN的主要治疗目标是缓解肾病综合征，减少蛋白尿，保护肾功能 临床比较严重者（如尿蛋白持续4g/d）开始意大利方案或CNI方案 经典意大利方案的临床应用需要权衡其临床获益及潜在风险（烷化剂毒性和激素不良反应） 环孢素A+激素较与环磷酰胺+激素有助提高IMN患者的总体缓解率 他克莫司在IMN治疗中具有良好的应用前景： 免疫抑制效果强并具有足细胞保护作用 可快速、显著降低蛋白尿水平，缓解率高 可有效避免激素相关不良反应,
