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1、药品注册现场检查相关要求,重庆佳辰生物工程有限公司 陈阶 2012.11.21,2,药物研发的质量控制链条,药学研究,GMP规范,药物研究监 督管理办法,GLP规范,GCP、GCLP规范,药理、药效研究,毒理研究,临床研究,药品流通,药品生产,GSP规范,3,药物研究监督管理办法,该办法涉及研究条件、研究纪录、研究用实验动物；临床前研究、临床研究、监督检查、罚则等九章，七十二条内容 该办法将在近期内实施，以下4个试行办法同时废止 1、药品研究实验纪录暂行规定 2、药品研究机构登记备案管理办法 3、药品研究和申请注册违规管理办法 4、药品临床试验若干规定,4,主要内容,4,药品注册现场检查的法规
2、要求,1,2,3,药品注册生产现场检查的要求,现场检查的注意事项,药品注册研制现场核查的要求,5,附加：药品补充申请的申报与审批,5,药品注册现场核查的分类,药品注册研制现场核查 药物临床前研究现场核查 药物临床试验现场核查 申报生产研制现场核查 药品注册生产现场核查 新药、生物制品生产现场核查（注射）（批准后由国家局核查） 改剂型、改变给药途径生产现场核查（批准后省局核查） 仿制药生产现场核查（省局核查） 补充申请生产现场检查（是否由省局核查视情况而定）,6,法规要求,药品申报注册的流程,7,药品注册现场管理规定 （国食药监注2008255） 药品注册管理办法（局令第28号）,8,申请人应当
3、自收到生产现场检查通知之日起6个月内向国家食品药品监督管理局药品认证管理中心提出药品注册生产现场检查的申请，报送药品注册生产现场检查申请表 新药或已上市药品改变剂型、改变给药途径生产现场检查时应抽取1批样品（生物制品抽取3批样品）；仿制药现场检查时应抽取连续生产的3批样品；补充申请生产现场检查时应抽取3批样品。填写药品注册抽样记录单及药品注册检验通知书，并将样品、药品注册抽样记录单、药品注册检验通知书及相关资料一并送交进行该药品标准复核的药品检验所。 抽取样品的数量应为样品全检用量的3倍量。,申请时限及抽样说明,9,主要内容,4,药品注册现场检查的法规要求,1,2,3,药品注册生产现场检查的要
4、求,现场检查的注意事项,药品注册研制现场核查的要求,5,附加：药品补充申请的申报与审批,10,注册研制现场核查要点,（一）药学研究 （二）药理毒理研究 （三）临床研究,核查应以申请人原已提交到审查机关的申报资料为准，对现场和原始资料情况进行核查，着重真实性，兼顾规范性和完整性,11,核查要点及判断标准,（一）药学研究 1.工艺及处方研究 1.1 研制人员是否从事过该研制工作，并与申报资料的记载一致。 （通过与申报资料签名的研制人员的交流获取信息，了解研制过程中的相关情况，研制人员不能一问三不知。） *1.2 样品试制现场应有试制该品的全部相应设备。 （固体口服制剂的混料设备、压片机、小型灌装机
5、等；冻干制剂的小型冻干机、水针的无菌设备、制备型色谱装置，各项检测项目是否有配套的检测仪器等）,12,核查要点及判断标准,（通过查看原始记录，仪器设备的使用记录了解情况。） （对于同时进行多品种研制的单位，核查其设备与检测仪器是否存在同一时间重复使用的情况，人员是否同一时间出现在多个品种的试验中；如果仪器很新，核查设备与仪器的购入、调试与研制时间是否有出入。） 1.3 工艺及处方研究记录是否有筛选、摸索等试验过程的具体内容，工艺研究及其确定工艺的试验数据、时间是否与申报资料一致。 (处方筛选试验几乎不可能一次成功，应有多因素正交试验的内容，如有誊抄应保留最原始的记录备查。),13,核查要点及判
6、断标准,2.样品试制 2.1样品试制现场是否具有与试制该样品相适应的场所、设备，并能满足样品生产的要求，临床试验用样品和申报生产样品的生产条件是否符合药品生产质量管理规范的要求。申报生产所需样品的试制是否在本企业生产车间内进行。 2.2样品试制所需的原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等是否具有合法来源（如供货协议、发票、药品批准证明性文件复印件等）。 来源凭证：发票或其他证明，应与申报资料叙述一致，复印件与原件一致，并加盖鲜章。 检验记录原件：检验报告书(品质证明书),14,核查要点及判断标准,2.3原辅料、药材和提取物、直接接触药品的包装材料等购入时间或供货时间与样品试制时间是否对
7、应，购入量是否满足样品试制的需求。 原料购入原料检验样品试制样品检测，顺序不能前后颠倒。 2.4样品试制用的原辅料及直接接触药品的包装材料是否有检验报告书。 报告书包括厂家报告书和自检报告书,15,核查要点及判断标准,2.5样品试制是否具有制备记录或原始批生产记录，样品制备记录项目及其内容应齐全，如试制时间、试制过程及相关关键工艺参数、中间体检验记录等。 2.6样品试制量、剩余量与使用量之间的关系是否对应一致。 1.物料平衡率的问题，原辅料台账、成品台账 2.样品的试制量应能满足临床研究、质量研究、样品检验(包括生产过程中检验和最终产品检验)以及稳定性试验的要求。,16,核查要点及判断标准,2
8、.7尚在进行的长期稳定性研究是否有留样，该样品所用直接接触药品的包装材料是否与申报资料一致。 稳定性研究的样品数量、留样时间应符合逻辑.同种和同批留样外观应一致，标明铝塑包装不能是玻璃瓶装，更不能是散片、假样品或空盒。 取证手段：查看、询问、记录、复印、照相。 2.8申报生产所需样品的原始批生产记录是否与申报工艺对应。,17,核查要点及判断标准,3.质量、稳定性研究及样品检验 3.1研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。（研制人员应熟悉药品质量标准、检验方法及分析仪器的使用情况。不能一问三不知。 ） 3.2质量、稳定性研究及检验现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。
9、 3.3研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。 （检查校验标记或者校验报告，使用记录的检查由原始记录进行追溯，使用记录中是否有时间逻辑顺序，仪器的型号是否与申报资料一致）,18,核查要点及判断标准,3.4用于质量、稳定性研究的样品批号、研究时间与样品试制时间的关系是否相对应。 （工艺研究和质量研究的时间关系，批号关系，先制备样品再方法学研究，再检验，再稳定性留样） 3.5对照研究所用对照药品是否具有来源证明。 （对照药品的购买发票、供货协议等） 3.6所用的对照品/标准品是否具有合法来源，如为工作对照品，是否有完整的标化记
10、录。 （对照品应来自中检所、USP，标化记录包括对照品标准、操作SOP，标化记录等配套记录）,19,核查要点及判断标准,3.7质量研究各项目以及方法学考察内容是否完整，各检验项目中是否记录了所有的原始数据，数据格式是否与所用的仪器设备匹配，质量研究各项目（鉴别、检查、含量测定等）是否有实验记录、实验图谱及实验方法学考察内容。 （一切实验均应有记录，电子图谱应打印，方法学考察内容应与申报资料一致，数据与申报资料一致）,20,核查要点及判断标准,3.8质量研究及稳定性研究实验图谱是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具数字信号处理系统打印的图谱是否具有可追溯的关键信息（如带有存盘路径的图谱原始数
11、据文件名和数据采集时间），各图谱的电子版是否保存完好；需目视检查的项目（如薄层色谱、纸色谱、电泳等）是否有照片或数码照相所得的电子文件。 （图谱上应有可追溯信息，比如时间、文件号，图谱存盘路径，按照存盘路径进行追溯，电子照片应保存完好）,21,核查要点及判断标准,3.9质量研究及稳定性研究原始实验图谱是否真实可信，是否存在篡改图谱信息（如采集时间）、一图多用等现象。 （查看log是否有修改时间的现象，查看图谱细微处看是否一图多用。） “秃头图谱”的情况 1.秃头图谱指实验信息缺乏的图谱，通过删减或部分复印故意去掉图谱信息。 2.根据经验，这类图谱问题较多，需要特别引起注意。,22,核查要点及判
12、断标准,“一图多用”的情况 1.一图多用指只进样一针，然后通过改变积分参数、图谱坐标等手段，打印出多张图谱，用于不同的实验。 2.同一份申报资料的一图多用：没有经过任何修改，完全一模一样的色谱图在不同的测定项目下出现，如稳定性考察、影响因素试验、工艺研究中间体测定等项目下。 一图多用通常发生在同品种不同剂型或不同规格的申报资料中，需对多份资料同时进行核查。重点： 1.稳定性考察图谱 2.影响因素图谱 3.强力破坏的图谱 4.HPLC、GC、UV、IR图谱,23,核查要点及判断标准,检查过程中常见的问题 1.图谱的实验时间不真实。 2.采集时间与原始记录时间不一样。 3.采集时间与仪器使用记录有
13、冲突。 4.仪器运行时间与与报告时间不合理，报告时间早于采集时间。,24,核查要点及判断标准,重点检查 1.图谱外观(如溶剂峰、杂质峰)是否一致。 2.各峰的保留时间、峰面积是否一致。 3.色谱图上的保留时间和报告表中的是否一致。 4.各色谱峰面积之和与总峰面积是否一致。 5.同一时间的实验，保留时间是否有很大差异。 6.同一时间的实验，色谱峰面积与峰高比例是否合理。,25,核查要点及判断标准,3.10稳定性研究过程中各时间点的实验数据是否合乎常规，原始记录数据与申报资料是否一致。 稳定性考察期间常见问题 1.在短时间内采集了很多图谱，然后分别用于各时间段内。这类图谱一般保留时间和峰型都比较接
14、近，而且图谱上一般不留采集时间或更改采集时间。 2.稳定性研究的0月图谱允许与质量研究的图谱一致，但以后时间点的图谱不可能一致。 3.一般情况下，质量研究图谱的重要性大于稳定性研究的。,26,核查要点及判断标准,4.稳定性研究样品批号、研究时间与样品试制时间的关系应对应一致。 5.稳定性研究过程中各时间点的实验数据应合乎常规。如有关物质应不变或逐渐增多。 6.应特别关注不稳定品种和静脉给药注射剂的稳定性考核。 4.委托研究 其他部门或单位进行的研究、试制、检测等工作，是否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等是否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱是否为加盖
15、其公章的原件。必要时，可对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究情况。 （委托合同、委托协议、委托报告等材料，必须加盖公章）,27,核查要点及判断标准,（二）药理毒理方面 1.研究条件 1.1是否建立实验研究相关的管理制度，并在研究中予以执行。 1.2研究人员是否从事过该项研究工作，并与申报资料的记载一致。 1.3研究现场是否具有与研究项目相适应的场所、设备和仪器。 1.4研究期间的仪器设备是否校验合格，是否具有使用记录，记录时间与研究时间是否对应一致，记录内容是否与申报资料一致。,28,核查要点及判断标准,2.实验动物 2.1是否具有购置实验所用动物的确切凭证。 2.2实验动物购置时
16、间和数量是否与申报资料对应一致。 2.3购置实验动物的种系、等级、合格证号、个体特征等是否与申报资料对应一致。 2.4实验动物的饲养单位应具备相应的资质，实验动物为本单位饲养繁殖的，是否能提供本单位具有饲养动物的资质证明及动物饲养繁殖的记录。,29,核查要点及判断标准,核查实验动物的购置凭证，包括发票、出货单、实验动物合格证等。 申报资料上有相关购置凭证复印件的，核查其原件。 核查凭证上显示的动物数量、购置时间和申报资料的对应性。 一段时间内进行多个实验的，统计所需动物总数和购置动物总数是否对应。 核查购置凭证上显示的动物性别、规格、体重等与申报资料的一致性。 研究机构自己繁殖动物的，需提供繁殖饲养资质证明及繁殖饲养记录。,30,核查要点及判断标准,3.原始记录 3.1各项实验原始记录是否真实、准确、完整，是否与申报资料一致。 3.2原始记录中的实验单位、人员、日期、数据、以及实验结果等是否与申报资料一致。 3.3原始资料
