第30章人工合成抗菌药1概要

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1、第30章 人工合成抗菌药 Artificial Synthetic Antibacterial Drugs 苏州卫生职业技术学院 药学教研室 向敏,教学目的,1.掌握喹诺酮类和磺胺类药物的抗菌谱、抗菌作用机制和临床应用 2.掌握磺胺类药SD和SMZ合用TMP增效机理 3.了解硝基呋喃类和硝基咪唑类的临床应用,一、喹诺酮类药物Quinolone group drugs 第一代 萘啶酸（1962，已弃用） 第二代 吡哌酸（1974） 第三代 均含“F”，抗菌活性增强，抗菌谱广，生物利用度高。 诺氟沙星 培氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟罗沙星 等、 90年代：莫西沙星、吉米沙星

2、已应用于临床。 氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强与其他药无交叉耐药，不良反应少。 第四代：克林沙星,(一)喹诺酮类药物共同特点 1.抗菌作用 (1)抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙司帕等） (2)作用机制独特（抑DNA回旋酶拓扑异构酶IV），与其他抗菌药无明显交叉耐药性 (3)PAE较长 2.给药途径广（口服、注射均可） 3.生物利用度较高，通透性较好 4.不良反应较小,(二)抗菌作用 1.抑菌谱广 G-菌：大肠、痢疾、伤寒、变形、产气杆、淋球强；绿脓(环丙、氧氟) G+菌：金葡、链球敏感 结核分枝杆菌：（环丙、氧氟、左氧氟、司帕）支原体、衣原体、立

3、克次体敏感 2.抗菌机制 (1)细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制（主） A亚单位DNA链断裂与重接 DNA回旋酶 B亚单位能量转换，ATP水解 喹诺酮类作用靶点为A亚单位,(2)诱导细菌DNA紧急修复系统 （SOS） 错误复制 (次) (3)改变细胞壁成分 自溶酶 3.耐药性：同类药物之间存在交叉耐药，有增长趋势 耐药机理： (1)回旋酶基因突变：药物与回旋酶亲和力 (2)细胞膜通透性降低 （通道蛋白的改变或缺失） 菌体内药浓度降低 (3)主动排出机制,(三)药动学 1.吸收：吸收迅速、完全，除诺氟沙星外，其余吸收率80% 2.分布：组织穿透性好，分布广。可进入骨、关节、前列腺、脑（如氧氟、环

4、丙、培氟）能达治疗浓度 3.代谢与排泄：差异较大,(四)临床应用 适用于敏感菌感染 1.泌尿生殖道感染 单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎，淋菌性尿道炎、宫颈炎等显效 2.肠道感染 细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒 3.呼吸道感染 （肺炎球菌、支原体）肺部及支气管感染 4.TB 氧氟、环丙、左氧、司帕（可作抗结核二线药） 5.绿脓 氧氟、左氧氟、环丙 6.其他 骨髓炎、关节感染、五官科感染、伤口感染、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟）,(五)不良反应 1.胃肠道反应 较常见，厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率35%） 2.中枢神经系统 兴奋症状：焦虑、失眠、耳鸣、偶致幻觉和癫痫发作（0.5%）

5、，可逆。可能是药物阻断了GABA的A受体所致。 3.过敏反应 药疹、红斑、光敏性皮炎（尤为皮肤蓄积者，如洛美沙星、司帕沙星）。 4.其他 可能引起骨关节病（动物实验），可致关节痛，儿童大剂量应用显示缺乏例证。孕妇、乳母避免用。,(六)药物相互作用 1.H 2受体阻断药及Mg2+、Al3+、Ca2+、Fe2+降低其生物利用度，避免同服。 2.与非甾体抗炎药合用可致CNS兴奋、惊厥的发生率增高。 3.抑制茶碱类、华法林、咖啡因的代谢，避免合用。,二、常用氟喹诺酮类药物 诺氟沙星（氟哌酸） 口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。 【抗菌作用】 抗G-菌强：包括常见菌

6、及绿脓杆菌。 抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。 对结核、衣原体、支原体无效。 【应用】 主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。,环丙沙星（环丙氟哌酸） 口服吸收较好，生物利用度近60% 同类中抗菌谱最广，体外抗菌作用最强，但对厌氧菌无效，对耐氨基苷、第三代头孢菌素菌有效。 氧氟沙星（氟嗪酸） 口服吸收好，生物利用度近100%，尿中药物浓度居同类药之首。 抗G+菌优于诺氟沙星，对结核、支原体肺炎有效。 治疗泌尿生殖道、胃肠道、呼吸道等感染。 左氧氟沙星 为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）2 倍，不良反应最少（2.8%）,洛美沙星 特点： 1、

7、对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近； 2、对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同； 3、对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星； 4、对小鼠皮肤具有光致癌作用。 氟罗沙星 特点： 1、广谱、高效、长效； 2 、用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。,司氟沙星（司帕沙星） 抗G-菌：相似环丙沙星。 抗G+菌：是环丙沙星2-4倍。 对厌氧菌、衣原体、支原体强。 近年报道有严重光敏反应，慎用。,第四代喹诺酮类 莫西沙星（moxifloxacin） 克林沙星（clinafloxacin） 特点：1.对G-菌、厌氧菌具有高活性，优于环

8、丙沙星 2.对金葡、肺炎球菌亦优于环丙沙星、司氟沙星 3.对MRSA有效,二、磺胺类药物（Sulfonamides） 该类药物是最早合成的人工合成抗菌药，首次用于临床的是百浪多息(prontodil，1935)。随着低毒高效的新的抗菌药的出现，磺胺类药物应用逐渐减少，但对某些感染仍列为首选（如流脑）。 优点：1.抗菌谱较广 2.某些感染有显效：流脑（SD）、伤寒（SMZ+TMP） 3.使用方便（口服制剂），稳定性强 缺点：1.不良反应较多：肾损害，过敏，CNS不良反应 2.抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性,【分类】 磺胺类分为三大类， 1、全身性感染的肠道易吸收类（根据药物消除t1/2）

9、短效类如磺胺异恶唑、磺胺异恶唑 中效类如磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑 长效类如磺胺多锌和磺胺间甲氧嘧啶。 2、肠道感染的肠道难吸收类如柳氮磺吡啶 3、外用类如磺胺米隆和磺胺嘧啶银,【抗菌谱】 1、G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度 敏感。 2、 G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、 鼠疫、伤寒杆菌。 3、对疟原虫、沙眼衣原体也有效。 【抗菌原理】 二氢蝶啶 +谷氨酸 二氢叶酸 四氢叶酸 PABA FH2合成酶 FH2还原酶 （-） （-） 磺胺 TMP 砜类 乙胺嘧啶 甲氨蝶啶,四氢叶酸为一碳转移酶的辅酶参与核酸（嘧啶核苷酸和嘌呤）合成，磺胺类抑制二氢叶酸合成酶从而抑制细菌核酸合成

10、。 PABA与FH2合成酶的亲活力强数千倍以上，故使用磺胺药应首剂加倍。 脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内也能水解产生PABA药效减弱。 【耐药性】有交叉耐药性。,适应症 流脑 鼠疫 （轻症）泌尿，呼吸，肠道等感染 与甲氧苄胺嘧啶 （TMP）合用,【不良反应及禁忌症】 1、泌尿系统损害：SD、SMZ常见，药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。 预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。 2、抑制造血 3、过敏反应 4、神经系统反应 5、消化道反应 。,二、常用磺胺类药物 1.用于全身感染的磺胺药 磺胺嘧啶（SD） 中效，t1/2 10-13h，血浆蛋白结合率低，脑脊液

11、浓度高（血浓度的40-80%），酸性尿中易结晶。 应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。 磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明） 中效，t1/2 10-12h，与TMP组成复方新诺明。 应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。 磺胺异恶唑(SIZ) 短效，t1/2 6h，尿中浓度高，不易结晶 。 应用：用于泌尿道感染。 长效类磺胺：容易过敏很少使用。,2.用于肠道感染的磺胺药 柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高，治疗肠道感染，如肠炎等。 3.外用磺胺药 甲磺米隆（SML）：对绿脓杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。 磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，对绿脓、大肠

12、杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。 磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗结膜炎、沙眼。,第三节 其他合成类抗菌药 甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂） t1/2 10-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。 机理： 抗菌作用相似磺胺，单用均易产生耐药性 ； 抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用； 两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。,硝基呋喃类药 广谱抗菌药，对常见G+、G-菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。 呋喃妥因（呋喃坦啶） 口服吸收迅速，代谢快，t1/2 0.5h，肾脏排泄，不适于全身感染，治疗尿路感染。

13、不良反应：大剂量引起周围神经炎。 呋喃唑酮（痢特灵） 口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢；抗幽门螺旋菌治疗消化性溃疡。,硝基咪唑类 甲硝唑、替硝唑、尼莫唑等 应用： 1.厌氧菌感染（需氧菌无效） 2.滴虫病 3.阿米巴病 4.贾第鞭毛虫病,【思考题】 1.磺胺药与甲氧苄叮合用为什么能协同增效? 2.试述SD、SMZ的主要用途? 3.简述喹诺酮类药物的抗菌作用机制与临床用途,病案讨论 患者XXX，女，60岁，夏季入院。 主诉：进食不洁食物后解冻状便10余次。 现病史：1天前因进食不洁食物后畏寒、发热、腹痛、腹泻，大便共10余次，量少，开始为黄色稀便，后为红白冻子便，伴肛门坠胀、大便不畅感，无

14、恶心、呕吐。来我院就诊，以“急性细菌性痢疾”收入院。 患者入院后精神、食欲欠佳，小便正常，大便2次，红白冻状，睡眠尚可，体重无明显改变。 既往史：既往身体健康。 体格检查：体温38.5，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压110/70 mmHg。神志清楚，精神稍差，皮肤弹性尚好，眼眶无凹陷。心肺正常。腹软，肝脾肋下未及，左下腹压痛，无反跳痛，肠鸣音活跃。 辅助检查：血常规：红细胞：390万/mm3，血红蛋白 11.2 g/dl，白细胞 17 900/mm3，中性 91%，淋巴 9%。大便常规白细胞3+，红细胞2+，巨噬细胞少许。大便细菌培养有福氏志贺菌生长。 诊断：急性细菌性痢疾,患者

15、XXX，女，60岁，夏季入院。 主诉：进食不洁食物后解冻状便10余次。 现病史：1天前因进食不洁食物后畏寒、发热、腹痛、腹泻，大便共10余次，量少，开始为黄色稀便，后为红白冻子便，伴肛门坠胀、大便不畅感，无恶心、呕吐。来我院就诊，以“急性细菌性痢疾”收入院。 患者入院后精神、食欲欠佳，小便正常，大便2次，红白冻状，睡眠尚可，体重无明显改变。 既往史：既往身体健康。 体格检查：体温38.5，脉搏90次/min，呼吸20次/min，血压110/70 mmHg。神志清楚，精神稍差，皮肤弹性尚好，眼眶无凹陷。心肺正常。腹软，肝脾肋下未及，左下腹压痛，无反跳痛，肠鸣音活跃。 辅助检查：血常规：红细胞：390万/mm3，血红蛋白 11.2 g/dl，白细胞 17 900/mm3，中性 91%，淋巴 9%。大便常规白细胞3+，红细胞2+，巨噬细胞少许。大便细菌培养有福氏志贺菌生长。 诊断：急性细菌性痢疾 讨论要点：请给出处理原则与用药方案。,