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1、恢复生理性胰岛素分泌,河南省人民医院 李全忠,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效,讨论内容,正常人静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌,第一时相：快速分泌相 细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后减弱.反映细胞储存颗粒中胰岛素的分泌,第二时相：延迟分泌相 快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分钟左右.反映新合成的胰岛素及胰岛素原等的分泌,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,30 0 30 60 90 120,2型糖尿病早期胰岛素第一时相分
2、泌障碍,2型糖尿病患者胰岛素分泌的变化,早相是指进餐或OGTT30分钟左右胰岛素的峰值状态,一相与早相胰岛素分泌显著相关,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,2型糖尿病:餐时胰岛素分泌不足,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者(n=14),胰 岛 素 分 泌 速 率 pmol/min,2型糖尿病患者的胰岛素分泌模
3、式,正常胰岛素分泌 脉冲式 进餐后呈双相分泌 2型糖尿病患者 脉冲式分泌受损 早期 一相分泌消失，早相分泌减少或消失 +二相分泌升高及峰值后移 病情进一步发展 二时相分泌渐减,2型糖尿病早期 B细胞对葡萄糖及非糖（精氨酸有反应）刺激反应不同，表明早期病人细胞功能损伤的可逆性（包括第一时相的恢复）,2型糖尿病胰岛素分泌模式改变的过程,2型糖尿病: 胰岛细胞功能演变的四个时期,1期（ 细胞功能代偿期） 高胰岛素血症 细胞结构及胰岛素基因表达正常 血糖正常 2期（ 细胞功能轻度失代偿期、IGT/IFG） 1相分泌基本消失 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量正 常 血糖异常,2型糖尿病: 胰岛细胞
4、功能演变的四个时期,3期（ 细胞功能重度失代偿期，糖尿病） 胰岛素mRNA水平及细胞储存的胰岛素量减少 高血糖症 4期（ 细胞功能完全失代偿期） 细胞合成及分泌功能基本丧失 _ 重度高血糖 对促泌剂无效,Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答 胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低 缺乏对进餐后的早相胰岛素分泌应答 两餐间不能恢复到基础状态 胰岛素分泌搏动小而不规则 胰岛素原分泌增加 胰岛素分泌逐年减少,2型糖尿病患者胰岛素分泌特点,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期时相分泌缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和
5、疗效,讨论内容,抑制肝葡萄糖产生 直接作用于肝脏，抑制肝糖输出 抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏 抑制胰高糖素分泌 减轻餐后血糖上升 减轻后期的高胰岛素血症 一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生* 餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905,胰岛素第一分泌时相的临床意义 - 细胞膜上的胰岛素等待释放,Diabetes Metab Res Rev 2001; 17 : 164-174 *P0.01 ; P0.05 与研
6、究1及3比较,血 浆 胰 岛 素 (mU/mL),60,50,40,30,20,10,0,*,肝 糖 产 生 (mg/kg.min),0.0,1.0,0.5,2.5,2.0,1.5,*,胰岛素第一分泌时相与肝糖输出的关系,Mitrakou A, et al. N Engl J Med. 1992: 326: 22-29,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,600,480,120,360,240,30 分 钟 胰 岛 素 浓 度 (pmol/L),餐后2小时血糖(mmol/L),R = -0.75 P 0.0001,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,1000,800,2
7、00,600,400,2 小 时 胰 岛 素 浓 度 (pmol/L),餐后2小时血糖(mmol/L),R = 0.52 P 0.01,2型糖尿病 肥胖（7例） 正常 肥胖（7例）,2型糖尿病 非肥胖（8例） 正常 非肥胖（9例）,餐后2小时血糖与2小时胰岛素浓度及30分钟 胰岛素释放的关系,Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001,胰岛素快速分泌相的减退预测IGT和 糖尿病的发生,1,200 1,000 800 600 400 200 0,0 2 4 6 8,DM IGT NGT,AIR (U/ml),M (mg/kg-embs/min) 高胰岛素血糖钳夹技术,早
8、期胰岛素分泌与胰岛素敏感性,Weyer JCI 1999;104( 6): 787-794,U/ml,500,200,400,300,100,0,0,2,3,4,1,5,DM,IGT,NGT,NGT,NGT,NGT,无糖耐量减退者,糖耐量进行性减退者,总例数=23,总例数=11,快 速 胰 岛 素 分 泌,总葡萄糖消耗率低浓度胰岛素输注,胰岛素快速释放的变化和糖耐量减退的 进展 5年追踪,Mitrakou A et al. Diabetes 1990;39:1381,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,餐后显著高血糖（急性高血糖） 餐后高血糖刺激导致高胰岛素血症，增加低血糖危险 餐后高甘油三酯血
9、症 餐后血游离脂酸得不到有效控制,早期时相胰岛素分泌消失的后果,早相胰岛素分泌模式受损,餐后高血脂症,延迟的胰岛素高分泌,餐后高血糖,血脂代谢异常,细胞耗竭,血管受损,代谢综合症,早相胰岛素分泌的缺失对代谢综合症的影响,2型糖尿病患者的胰岛素分泌 早期分泌时相缺失的后果 诺和龙的胰岛素分泌模式和疗效,讨论内容,葡萄糖钳夹试验 高胰岛素正糖钳夹 高糖钳夹,胰岛素敏感性和胰岛素分泌的评估,钳夹试验是什么？,目的 检测胰岛素敏感性 方法 输入一定浓度胰岛素，同时输入葡萄糖， 以维持血糖在正常范围 测定指标 葡萄糖输注率（GIR）,高胰岛素正葡萄糖钳夹试验,Glucose level,Glucose
10、infusion rate (GIR),Insulin,Injecting insulin usually reduces glucose levels,In a clamp study, glucose levels are kept constant by infusing glucose,The rate that glucose has to be supplied to keep levels constant is a measure of insulin action at a given time,钳夹试验,目的：检测B细胞分泌功能 方法： 滴注葡萄糖使血糖维持在基础血糖98
11、mg/dl或更高 正常人在10分钟内出现快速胰岛素释放 (AIR) AIR过后，血胰岛素下降 在维持高血糖状态下，可见到第2时相分泌 测定指标 胰岛素量: 总量AUC（area under the curve)/峰值 分泌速率ISR （insulin secretion rate),高糖钳夹试验,2型糖尿病患者瑞格列奈和二甲双胍联合应用可增加早期及晚期时相胰岛素分泌和胰岛素敏感性,N.N. Rudovich, M.G. Leyck Dieken, H. Rochlita, A.F.H. Pfeiffer Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-40
12、0,评价瑞格列奈在2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式 评估瑞格列奈与二甲双胍合用对胰岛素敏感性的作用,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,研究目的,11位2型糖尿病患者，曾经过饮食和口服降糖药物治疗,性别（男/女） 1/10 年龄（年） 57.91 (42-66) 体重（公斤） 96.7 (63-135.2) 体重指数（kg/m2) 32.19 (23.4-45) 糖尿病病程（年） 8.2 (0.2-15) HbA1c (%) 7.6 (6.1-10),Rudovich NN et al. Exp C
13、lin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,病人基线特征,固定剂量，安慰剂对照，交叉研究,瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid,安慰剂二甲双胍850mg tid,安慰剂二甲双胍850mg tid,瑞格列奈1mg tid+ 二甲双胍850mg tid,（1周）,（1周）,于第一周末及第二周末进行高葡萄糖和 高胰岛素血症,正常葡萄糖钳夹,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,研究方法,静脉葡萄糖注射进行3小时高葡萄糖钳夹 血葡萄糖浓度钳夹在11.
14、1mmol/L 输注胰岛素前30分钟及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,高葡萄糖钳夹实验,胰岛素早期时相分泌 （AUC 010分）,胰岛素晚期时相分泌 （AUC 25180分）,服药,服药,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,瑞格列奈刺激胰岛素早期和晚期时相分泌,调整输注葡萄糖，将血糖浓度维持在4.5mmol/L左右3小时 开始输注胰岛素前30分钟
15、及开始钳夹后60分钟给予1mg瑞格列奈或1mg安慰剂口服,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,高胰岛素血症，正常血糖钳夹,瑞格列奈与二甲双胍合用使胰岛素敏感性 (ISI) 提高35,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,瑞格列奈与二甲双胍合用改善胰岛素敏感性,诺和龙组的给药后 血清C肽浓度,服药,服药,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,瑞格列奈在空腹高血糖下刺激细胞分泌,服药,服药,Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.,瑞格列奈的亲细胞作用依赖于实际 血葡萄糖浓度,C肽浓度进行性下降，诺和龙的亲细胞作用依赖于实际血葡萄糖浓度,瑞格列奈可以刺激胰岛素早期和晚期时相分泌 瑞格列奈的亲细胞作用是依赖于实际血葡萄糖浓度 瑞格列奈与二甲双胍合用提高胰岛素敏感性,Rudovich NN
