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1、. . . . .生物分离工程课程设计设计说明书100M3青霉素钾盐发酵液萃取结晶工段的设计起止日期： 2015 年 6 月 22 日 至 2015 年 6 月 28 日2015年6月 学习好帮手摘 要青霉素是一种重要的抗生素，在目前的制药工业中占有举足轻重的地位，生产规模非常大。通过数十年的完善，青霉素针剂和口服青霉素已能分别治疗肺炎、肺结核、脑膜炎、心内膜炎、白喉、炭疽等病，增强了人类治疗传染性疾病的能力。研究和优化其生产工艺对人类健康有重要意义。关键词:青霉素 生产工艺 分离纯化目录摘要2前言41.设计的基本依据61.1青霉素发酵液6 1.2青霉素的基本理化性质62.分离原理62.1预处
2、理62.2过滤62.3萃取62.4结晶73.提取工艺及物料衡算7 3.1过滤工段说明-7 3.1.1具体操作.7 3.1.2物料衡算.7 3.1.3工段影响因素及控制要点.8 3.1.4对本设计的简单评论.8 3.2萃取工段说明-.8 3.2.1具体操作.9 3.2.2物料衡算.9 3.2.3工段影响因素及控制要点.9 3.3结晶工段说明-.9 3.3.1具体操作.9 3.3.2物料衡算.10 3.3.3工段影响因素及控制要点.10 3.3.4对本设计的简单评论.10参考文献.11附.青霉素生产工艺设备图.12前言 抗生素在目前的制药工业中仍占有举足轻重的地位，尤其是下游半合成抗生素的发展，进
3、一步刺激了上游的工业发酵。一些抗生素的工业生产规模非常大，如-内酰胺类的青霉素、头孢菌素C，大环内酯类的红霉素、利福霉素，氨基环醇类的链霉素、庆大霉素。其它的一些抗生素，如林可霉素、四环素、金霉素、万古霉素等，单个发酵罐容积越来越大，100 m3的发酵罐被普遍采用，200 m3甚至更大容积的发酵罐经常可见报道。抗生素的工业生产包括发酵和提取两部分。工艺流程大致如下：菌种的保藏、孢子制备、种子制备、发酵、提取和精制。种子和发酵培养基的常用碳源有：葡萄糖、淀粉、蔗糖、油脂、有机酸等，主要为菌体生长代谢提供能源，为合成菌体细胞和目的产物提供碳元素。有机氮源多用玉米浆、黄豆饼粉、麸质粉、蛋白胨、酵母粉
4、、鱼粉等，硫酸铵、尿素、氨水、硝酸钠、硝酸铵则是常用的无机氮源。另外，培养基中还得添加无机盐、微量元素以及消沫剂，部分抗生素还得加入特殊前体，如青霉素的前体是苯乙酸，大环内酯类抗生素的前体是丙酸盐。发酵过程普遍补加一种碳源、氮源物质，如葡萄糖和硫酸铵。pH值通过流加氨水进行调节，很多抗生素在发酵中后期流加前体，对提高产量非常有益。抗生素发酵绝大多数为好氧培养，必须连续通入大量无菌空气，全过程大功率搅拌。发酵液的预处理，一般加絮凝剂沉淀蛋白，过滤去除菌丝体，发酵滤液的提取常用溶媒萃取法、离子交换树脂法、沉淀法、吸附法等提纯浓缩，然后结晶干燥得纯品。一、设计基本依据1.1青霉素发酵液 青霉素发酵液
5、中除了含有目标产物青霉素钾盐，还含有大量杂质如各种杂蛋白质，为了有效去除蛋白质要加入絮凝剂进行沉淀过滤处理。当然，过滤知识初步去除大部分杂蛋白，还需要进一步进行萃取，结晶等精处理过程。1.2青霉素的基本理化性质 青霉素钾(benzylpenicillin potassium)又名汴青霉素，汴青霉素G钾盐，分子式C16H17KN2O4S，分子量为372.48。本品为白色晶体性粉末，无臭或微有特异性臭，有吸湿性。易溶于水，生理盐水，葡萄糖溶液。水溶液在室温放置易失效，遇酸，碱，氧化剂等迅速失效。二、分离原理2.1预处理发酵液结束后，目标产物存在于发酵液中，而且浓度较低，如抗生素只有1030Kg/m
6、3，含有大量杂质，它们影响后续工艺的有效提取，因此必须对其进行的预处理，目的在于浓缩目的产物，去除大部分杂质，改变发酵液的流变学特征，利于后续的分离纯化过程。是进行分离纯化的一个工序。2.2过滤发酵液在萃取之前需预处理，发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤或板框过滤，除掉菌丝体及部分蛋白。青霉素易降解，发酵液及滤液应冷至10 以下，过滤收率一般90%左右。菌丝体粗长10m，采用鼓式真空过滤机过滤，滤渣形成紧密饼状，容易从滤布上刮下。滤液pH6.27-7.2，蛋白质含量0.05-0.2%。需要进一步除去蛋白质。改善过滤和除去蛋白质的措施：硫酸调节pH4.5-5.0，加入0.07%溴代十
7、五烷吡啶PPB，0.7%硅藻土为助滤剂。再通过板框式过滤机。滤液澄清透明，进行萃取。2.3萃取青霉素的提取采用溶媒萃取法。青霉素游离酸易溶于有机溶剂，而青霉素盐易溶于水。利用这一性质，在酸性条件下青霉素转入有机溶媒中，调节pH，再转入中性水相，反复几次萃取，即可提纯浓缩。选择对青霉素分配系数高的有机溶剂。工业上通常用醋酸丁酯和戊酯。萃取23次。从发酵液萃取到乙酸丁酯时，pH选择1.8-2.0，从乙酸丁酯反萃到水相时，pH选择6.8-7.4。发酵滤液与乙酸丁酯的体积比为1.5-2.1，即一次浓缩倍数为1.5-2.1。为了避免pH波动，采用硫酸盐、碳酸盐缓冲液进行反萃。发酵液与溶剂比例为34。几次
8、萃取后，浓缩10倍，浓度几乎达到结晶要求。萃取总收率在85左右。所得滤液多采用二次萃取，用10%硫酸调pH2.03.0，加入醋酸丁酯，用量为滤液体积的三分之一，反萃取时常用碳酸氢钠溶液调pH7.08.0。在一次丁酯萃取时，由于滤液含有大量蛋白，通常加入破乳剂防止乳化。第一次萃取，存在蛋白质，加0.05-0.1%乳化剂PPB。萃取条件：为减少青霉素降解，整个萃取过程应在低温下进行（10 以下）。萃取罐冷冻盐水冷却。2.4结晶萃取液一般通过结晶提纯。青霉素钾盐在醋酸丁酯中溶解度很小，在二次丁酯萃取液中加入醋酸钾-乙醇溶液，青霉素钾盐就结晶析出。然后采用重结晶方法，进一步提高纯度，将钾盐溶于KOH溶
9、液，调pH至中性，加无水丁醇，在真空条件下，共沸蒸馏结晶得纯品。共沸蒸馏结晶：萃取液，再用0.5MNaOH萃取，pH6.4-4.8下得到钠盐水浓缩液。加2.5倍体积丁醇，1626，0.67-1.3KPa下蒸馏。水和丁醇形成共沸物而蒸出。钠盐结晶析出。结晶经过洗涤、干燥后，得到青霉素产品。三、提取工艺设计及物料衡算3.1过滤工段-3.1.1具体操作：发酵液在萃取之前需预处理，发酵液加少量絮凝剂沉淀蛋白，然后经真空转鼓过滤或板框过滤，除掉菌丝体及部分蛋白。青霉素易降解，发酵液及滤液应冷至10 以下，过滤收率一般90%左右。3.1.2物料衡算：物料衡算是根据质量守恒定律而建立起来的。物料衡算是进入系
10、统的全部物料重量等于离开该系统的全部物料重量，即4F=D+W式中：F-进入系统的物料量（kg）D-离开系统的物料量（kg）W-损失的物料量（kg）a.发酵液的数量：100m3b.加入絮凝剂的量为发酵液的3.7%(W/V)1003.6%=3600(kg)絮凝剂的相对密度为1.68，则36001.68=1956(L)c.青霉素的产量分离前青霉素的量：1008%(W/V)=8000(kg)分离后青霉素的量：纯青霉素：800086%=6880(kg)90%青霉素：688090%=7644(kg)式中86%为青霉素的提取效率d.处理100m3青霉素的发酵液设卧式推料过滤器的体积为50m3，D:H=1.5根据体积公式得D=4.57m，取4800mm，则实际的V=57.9m3，H=3200mm。取填料系数为75%，则实际装料为10075%=75m3取周期为3.5h，需要的过滤器数为7557.9=1.29(台)2(台)3.1.3工段影响因素及控制要点过滤操作在进行时会产生滤饼，由于滤饼阻力是影响过滤速度和质量的主要因素，因此在过滤操作前，一般要
