《低密度脂蛋白受体介导的癌瘤靶向治疗》由会员分享，可在线阅读，更多相关《低密度脂蛋白受体介导的癌瘤靶向治疗（2页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、全国第五届脂蛋白和动脉粥样硬化学术研讨会9 8 年5 月综迷与译文 3 8 . S t e v e n s o n S C, Ma r s h a l l 一 N e f f J , T e n d B , e t a l : A r t e r i o s c l e r T h r o mb 1 9 9 5 ; 1 5 : 4 7 9 一4 8 4 3 9 . S h i ma n o H, Ya ma d a N, K a t s u k i M: P r o c Na t l Ac a d S c i US A 1 9 9 2 ; 8 9 : 1 7 5 0 一1 7 5 4 4 0
2、. H o e g J M, V a i s m a n B L , D e m o s k y S J , J r . . e t a l : J B i o l C h e m 1 9 9 6 : 2 7 1 ( 8 ) : 4 3 9 6 一4 4 0 2 4 1 . B r o u s s e a u ME, Wa n g J ， D e m o s k y S J , J r : A t h e r o s c l e r o s i s 1 9 9 7 ; 1 3 4 ( 1 , 2 ) 3 2 4 2 . L i u G Q, E x c o f f o n K A, B e n
3、 o i t P, e t a l : H u m G e n e T h e r 1 9 9 7 ; 8 : 2 0 5 一2 1 4 4 3 . Z s i g m o n d E . K o b a y a s h i K, T z u n g K W, e t a l : H u m G e n e T h e r 1 9 9 7 ; 8 : 1 9 2 1 一1 9 3 3 51灯限 低密度脂 舅白 受 体介导的 L瘤靶 鱼追疗 毕文祥徐松德于雪艳 山东医科大学济南2 5 0 0 1 2 八十年代初， 基于增殖快的癌瘤细胞对胆固醇的需求量显著增大， 癌瘤细胞表面低密度脂蛋白 受体(
4、L D L R ) 活性显著增强等观察结果， G a l , D等人提出: 如果携带上抗肿瘤药物， L D L可以用做 癌瘤靶向治疗的载体。这一设想被提出后， 国内外在与此有关的诸多方面做了不少研究工作， 现把 其简要介绍如下: 一、 用细胞毒药物制备L D L 一药物复合物 目前在实验室中制备L D L 一药物复合物的方法有以下几种: 1 .脱脂重构法 K r i e g e r , M. 首先发表了 他的处理: 分离L D L ， 在马铃薯淀粉上冷冻干燥， 用庚 烷去掉它的内核， 加人溶人非极性溶剂的药物， 然后蒸发干并重新溶于水性缓冲液， 从而形成重构 的L D L ( r L D L
5、) 。 用该方法制成的r L D L携药能力较高。 不完善的锚定是主要的问题， 其导致r L D L 药物泄漏， 或重构失败， 或形成可很快地被巨噬细胞清除的r L D L凝聚物。为此， Ma s q u e l i e r , M. 对 上述方法进行了修改. 步骤不同之处在于用蔗糖代替了淀粉， 而且L D L内核没有被抛弃. 这使得重 构比较容易， 不发生聚集， 但其载药能力比较低。. - 2 共价交联法 药物也可通过化学方法连接于L D L ， 如把蕙环类药物的衍生物通过一四肚连 接在a p o B 1 0 0 的赖氨酸残基上。 这种复合物与细胞膜的结合能力随着交联药物的增加而降低。 这可
6、 能是a p o B 1 0 0 赖氨酸残基被修饰的结果。 因 此这种 方法携带药物分子的量受到限制， 而且除非在细 胞摄粒后药物能被有效地释放， 否则其细胞毒性作用可能降低。 3 温育交换法 L D L与亲脂药物混合、 保温、 振荡一定时间， 药物可掺人L D I的脂质部分。如 用此方法可把阿克拉霉素A( A c l a c i n o m y c i n A ) 掺人天然L D I颗粒中， 每一L D L颗粒可掺人 1 5 0 4 5 0 药物分子。 此法较为温和, L D L 一药物复合物比较稳定， 并保持了天然L D L的理化性质和代 谢特征。 二. L D L 药物复合体在体外的细胞
7、毒性 用不溶于水的药物WB 4 2 9 1 ( N a p h t h y l n i t r o g e n m u s t a r d ) 掺人L D I而制备成的r L D L在体外显 示了受体介导的细胞毒性。其对W E H I -3 B细胞的生长抑制较未给复合物的对照组高数倍之多， 且被天然的而不是甲基化的L D L消除了 其细胞毒性。含有A D -3 2 ( N - t r i f l a o i o a c e t y l - a d r i - a m y c i n -1 4 -v a l e r a t e ) 的L D L可通过L D L R被摄取， 但有漏出， 用接加锚定
8、点的方法可改善该 台 盆 写一一 全国第五层脂蛋白和动脉粥 样硬化学术研讨会9 8 年5 月 综迷与译文 L D L -药物复合物的稳定性。 增加其选择性和细胞毒性。 用甲基鱼膝酸抽酸醋制备的r L D L有正常 的结合和降解过程， 其是可饱和的。 在体外实验中， 其对L 1 2 1 。 细胞的毒性作用比游离药物的且若. 用沮育交换法制备成的L D L -阿克拉霉素复合物可抑侧神经胶质启细胞的生长， 复合物浓度越离 抑制作用越明显。与游离药物相比. 该复合物对H L -6 0 细胞有更明显的细胞毒作用。L e s t a v e l - D e l a t t r e , : i 等用温育交换
9、法把 I L E ( 2 -Mo r p h o l i n o m e t h y -l -2 , 3 , 4 -t r i m e t h o x y a c r y l o p h e - n o n e h y d r o c h l o r id e ) 拾人L D L制成L D L -I L E复合物。该复合物对A 5 4 9 细胞的毒性比对成纤维 细胞的毒性高。 三、 动力学研究、 动物实脸及临床观察 M a s q u e l i e r , M 研究了用几种不同的方法处理的L D L在鼠体内的动力学表现。其中在用蔗菇 傲保护荆及用庚烷抽提的倩况下， 把A D -3 2 掺人L
10、 D L所形成的复合物在双体内的代谢最接近未 被处理的L D L 。 有人用双标记法比较了用三种不同的方法构成的L D L -药物复合物在服体内的行 为。 结果。 用脱脂重构法制备的L D L 一药物复合物有最好的掺人效果， 在血浆中最德定。 对L D L - WB 4 2 9 1 复合物在鼠及兔体内分布和血浆半衰期的研究显示， L D L -WB 4 2 9 1 在体内的分布及在 血桨中的半衰期与未处理的天然L D L十分相似。用L D L -W B 4 2 9 1 复合物治疗荷瘤小徽， 有翻小 鼠的生存时问较对照组明显延长。有人对几种复合物在兔血浆中的存留悄况进行了 研究， 发现用 0 1
11、 . -N ME ( 9 - O l e y l o x y - h y d r o x y - N - m e t h y l e l l i p t i c in i u m o l e a t e ) 制备的O L -N ME -L D L复 合物在血浆中的消峨与天然正常L D L相同。 用O L -N ME - - 1 . D L复合物对荷瘤小鼠进行治疗， 其 抗肿匆活性高于9 -O H-N ME ( 9 -h y d r o x y -N -m e t h y l e l l i p t i c i u m a c e t a t e ) 或掺人徽胶团中的 OL -N ME, 更有意
12、义的是, L D L 一长春新碱复合物已被应用于9 例卵巢痛和子宫内腆痛病人。治疗期间， 病人肝脏和肾上服对L D L 一长春新碱复合物的摄取分别用鹅脱氧班胜和强的松龙抑制。 治疗过径 中， 病人没有出现发烧、 过敏等不良 反应， 造血、 肾 上腺或肝脏功能方面的副反应也没有被观寮到， 而长春新碱的神经毒性则被减轻。这表明用L D L做载体的靶向治疗用于临床是可行的。 胆固运蛋白与动样硬化 硅塑 庄 一 义 南 京 军区 总 医 院全 军 医学 检 验 中 心南 京2 1 0 0 0 2 胆固醉醋转运蛋白( C h o l e s t e r y l E s t e r T r a n s f
13、 e r P r o t e i n , C E T P ) 催化血浆脂蛋白之间非极性 脂质特别是胆固醉酸( C E ) 的交换和平衡， 关系到各种脂蛋白顺粒大小和脂质组成， 决定高密度脂 蛋白( H D L ) 和低蜜度脂蛋白( L D L ) 质和量的变化， 在胆固醉逆向转运( C R T ) 中起关键作用， 与动 脉粥样硬化( A S ) 发生和发展密切相关。 C E T P基因缺陷和转基因动物的研究使人们的认识进人到 分子生物学和分子遗传学水平， 必将推动 k 类对A S 的研究和防治。 C E T P 在 翻脚 白 、 胆 圈 醉 代 场 中 的 作 角 C E T P为疏水性褚蛋白, c D N A人C E T P含4 7 6 氨基酸 ， 1 ， 分子$ 5 3 K d a ， 成熟C E T P含4 个天 冬胶胺N-精荃。 分子It约 ? O K d a ( 6 . 8 - 7 . 4 K d a 多态性) , P I 4 . 6 -5 . 4 + ,基因编码2 5 K b p ， 包含
