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1、滴丸剂的发展现状S0920497 吴海涛摘要：目的 综述滴丸制剂的历史及发展现状，总结滴丸剂的特点和相关技术及设备，探讨滴丸制剂的目前遇到的瓶颈问题；结论 滴丸制剂随着辅料技术的日益成熟和相关瓶颈问题逐渐解决，有着非常广阔的发展前景。关键词：滴丸制剂 特点 优势 原理 速效 高效 技术 设备 滴丸剂是由药物和固体基质加热熔融成溶液、混悬液或乳液后，滴入不相混溶的冷凝液中，由于熔融液滴在冷凝液中的界面张力作用而收缩成丸，随后冷凝成固态而制得。滴丸剂是固体分散体的一种形式。由于它具有溶出快、生物利用度高、疗效好、副作用小、药物稳定性好及制备简便、质量易控等优点，因此受到医药界广泛的重视。近年来随着
2、滴丸相关辅料和制备工艺研究的不断深人和发展，滴丸剂这一优良剂型得到了日益广泛的应用1。特别是在老龄化日趋严重的当今，滴丸作为心脑血管疾病治疗的主要剂型之一在发挥着越来越大的作用，国家食品药品监督管理局发布的中药滴丸批准文号有70余种，其中用于心血管系统的中药滴丸有20余种，可见其重要性2。现将滴丸剂的特点及其应用情况综述如下。1. 滴丸剂发展的历史沿革 自1933年丹麦首次制成维生素AD滴丸后，相继报道的有维生素A、AD、ADB1及ADB1C、苯巴比妥及酒石酸锑钾等滴丸3。由于当时的制造理论尚不成熟，无法解决生产上的一些实际问题，不能保证产品质量，因此这个剂型很快就销声匿迹了。20世纪60年代
3、末，我国科技工作者做了大量研究工作，使这一剂型重获新生；并且发现药物与基质熔融形成固体分散物可提高药物疗效。滴丸剂的研究无论是在制备理论、应用范围、品种数量和生产设备等方面都有了长足的发展，具备了工业化生产的条件。20世纪90年代初，国内有12个省市约20家药厂生产滴丸(20余个品种)，并且滴丸剂作为一种新剂型收入于国内高等药学院校的统编教材。中国药典从1977年版开始收载化学药的滴丸剂，使之成为国际上第一个收载滴丸剂的药典。中药滴丸剂始载于1990年版药典，此时不仅品种有增加，而且在一部、二部附录中均附有滴丸剂的制剂通则，规定了该品种的质量检查方法。中国药典 2000年版共收载滴丸剂9种，其
4、中化学药制剂7种，中药制剂2种(复方丹参滴丸，满山红油滴丸)。自1998年复方丹参滴丸通过美国FDA IND 临床用药申请后，许多药厂和研究机构更加大了滴丸剂品种的研发4。2. 滴丸剂的特点及局限性2.1 滴丸剂的特点2.1.1 提高药物溶出速率滴丸剂制备基于固体分散体原理，将药物高度分散于水溶性基质中，药物以分子状态、胶态微晶或亚稳态微粒等高能态形式存在，易于溶出，故滴丸能够提高药物溶出速率。如非甾体消炎解热镇痛药布洛芬片剂，常因药物溶出慢而起效延缓，为增加溶出速度，栗立标等5将其制成滴丸，并考察其体外溶出度，研究结果表明，布洛芬滴丸10 min溶出达99.4%，大大高于市售布洛芬片的38.
5、9%。又如将雷公藤制成滴丸后，其有效成分雷公藤内脂醇的溶出率10 min达45%，远远高于雷公藤片的5%，可见雷公藤滴丸剂确实解决了雷公藤有效成分溶出难的问题6。2.1.2 提高药物生物利用度抗惊厥、抗癫痈药苯巴比妥，体内吸收差，生物利用度低。马慧平等7将其制成滴丸后，用荧光偏振免疫分析法测定其在家兔体内生物利用度，将其与片剂进行比较，结果表明，苯巴比妥滴丸的生物利用度为片剂的316%，说明滴丸剂能明显提高苯巴比妥的生物利用度。又如吴乃峰等8通过4种药理指标比较了复方丹参滴丸与复方丹参片的作用，结果发现滴丸对主动脉舒张作用比片剂起效快6倍，达峰时间几乎在20 min之内。2.1.3 增强药物疗
6、效滴丸剂中药物的高度分散性可增加药物的表面积，提高药物的溶出速率，达到高效、速效的作用。如复方丹参片是中国药典中收载的品种，但其扩张心血管、抗血小板聚集、清除氧自由基等作用较弱且发挥作用慢，不适合冠心病、心绞痛等方面的治疗及急救。改制成滴丸剂后，药物以极微小晶粒存在，提高了体内血药浓度，可迅速缓解症状。因此复方丹参滴丸在治疗冠心病、心绞痛等方面比之片剂疗效高，作用迅速9。又如头痛舒滴丸临床用量仅为原方的1/37.5，可见其疗效提高显著10。2.1.4 增加药物稳定性易水解、氧化分解和易挥发的药物因在滴丸中被包埋而增加其稳定性。如复方麝香草脑滴丸中丁香油为易挥发药物，制成滴丸后丁香油很好地包埋于
7、高分子固体载体中，增强了药物的稳定性11。又如舒心滴丸中的有效成分为易氧化挥发的药物，制成滴丸增加了有效成分的稳定性，并减少刺激性，掩盖了不良气味12。2.1.5 提高难溶性药物溶解度一直以来滴丸制剂研究的热点是将难溶性、胃肠道吸收差的药物采用固体分散技术制成滴丸剂，以增加药物溶解度，提高药物吸收。如齐墩果酸因难溶于水，胃中吸收不好。孙淑英等将其制成滴丸后，齐墩果酸以非晶型和/或分子状态分散于载体中，从而显著提高了药物的溶解度13。又如双炔失碳脂因溶解度不高，在胃肠道中吸收差，且副反应随剂量增加而增加，用水溶性基质PEG6000制成双炔失碳脂滴丸后，显著提高了它的溶解度14。有如陈武等15将乌
8、索酸制成滴丸剂后溶出度得到了显著提高，45 min内乌索酸滴丸的体外溶出度比片剂提高229.2%，比乌索酸胶囊提高13.4%。2.1.6 降低药物毒副作用非甾体抗炎药吲哚美辛疗效确切，但因胃肠道刺激性大，影响临床广泛应用。陆彬等16将其做成滴丸，增加溶解度，提高吸收，减少剂量，从而达到减少对胃肠道刺激性的目的。又如替硝哇，用于治疗厌氧菌感染的口腔疾病，临床疗效显著，但长期大量应用不良反应较大。将其制成牙用滴丸，作为一种局部给药剂型仅在病灶部位达到较高浓度，从而降低了全身的不良反应17。2.1.7 速效作用与高效作用18以水溶性基质制备的滴丸，溶散时限大多在515 min，不超过30 min。舌
9、下含服通过口腔黏膜直接吸收入血，起效更快。以固体分散技术制备的滴丸，符合Noyes-Whitney溶出速度方程dc/dt=KSC，溶出速度随表面积的增加而增加。因此，提高药物的分散度，减少药物粒度，使比表面积增加，则可以加快药物的溶出速度，能使中药有效成分与黏膜表面充分接触，提高生物利用度。固体分散技术正是通过适当的方法，将药物形成分子、胶体或微晶状态的高分散体，改善了药物的溶解性能，加快溶出速度。从而，提高了机体对药物的生物利用度，使药物发挥高效。2.1.8 缓释-长效作用以水溶性差或脂溶性载体制成的固体分散体-滴丸剂，具有缓释长效作用。此分散系可以看作溶散扩散或骨架分散系，释放理论与相应的
10、缓释制剂和控释制剂相同，有一级过程，Higuchi过程和零级过程。此种滴丸药物从载体中缓慢释放，维持药物所需浓度，可呈长效作用。经口服除了可达到缓释作用外，还可减少在消化道和肝脏的灭活作用。如雷公藤滴丸用虫蜡和硬脂酸为载体，以固体分散技术制备而成，使其达到肠溶和长效作用18。有如唐春发19采用联合载体材料即聚乙二醇6000和泊洛沙姆188为速释性固体分散体载体材料，硬脂酸为缓释性骨架材料制备水飞蓟素缓释滴丸，该缓释滴丸10 h的最大累积溶出百分率可达92.5%，具有良好的缓释效果。2.2 滴丸剂的局限性202.2.1 质量稳定性较差滴丸剂的熔点大多数较低，一般在5060，因此遇热容易变软、粘连
11、或融化；一些水溶性基质制备的滴丸，比较容易吸潮变白，经风化后变成粉末；虽然滴丸剂对一些不稳定、易挥发的药物有保护作用，但由于其表面分散的药物分子、微粒或微晶在空气中会被氧化、分解或挥发，使滴丸表面性状发生变化，如发干、结露、挂霜等，对产品质量造成影响。2.2.2 剂量小限制了应用范围由于滴丸制剂的剂型比较小，大多数丸重小于100 mg，且基质所占比例较大，载药量比较低，因此剂量过大的处方难以制成滴丸制剂，否则服用粒数过多，因此并不是所有中药处方都适于制成滴丸，其范围有待扩大。2.2.3 可供选择的滴丸基质和冷凝剂品种较少3. 滴丸的种类213.1 速效高效滴丸剂 滴丸是利用固体分散体的技术进行
12、制备。当基质溶解时，体内药物以微细结晶、无定形微粒或分子形式释出，所以溶解快、吸收快、作用快、生物利用度高。3.2 缓释控释滴丸 缓释是使滴丸中的药物在较长时间内缓慢溶出，而达长效；控释是使药物在滴丸中以恒定速度溶出，其作用可达数日以上，如氯霉素控释眼丸。3.3 溶液滴丸 片剂所用的润滑剂、崩解剂多为水不溶性，所以通常不能用片剂来配置澄明溶液。而滴丸可用水溶性基质来配置，在水中可崩解为澄明溶液，如洗比泰滴丸可用于饮水消毒。3.4 栓剂滴丸滴丸同水溶性栓剂一样可用聚乙二醇等水溶性基质，用于腔道时由体液溶解产生作用。如氟哌酸耳用滴丸，甲硝唑牙用滴丸等。滴丸可同样用于直肠，也可由直肠吸收而直接作用于
13、全身，具有生物利用度高、作用快的特点。3.5 硬胶囊滴丸 硬胶囊中可装入不同溶出度的滴丸，以组成所需溶出度的缓释小丸胶囊，如联苯双酯的硬胶囊滴丸。3.6 包衣滴丸 同片剂、丸剂一样需包糖衣、薄膜衣等，如联苯双酯滴丸。3.7 脂质体滴丸 脂质体为混悬液体，用聚乙二醇可制成固体剂型，是将脂质体在不断搅拌下加入熔融的聚乙二醇4000中形成混悬液，倾倒于模型中冷凝成型。3.8 肠溶衣滴丸 用在胃中不溶解的基质，如酒食酸锑钾滴丸是用明胶溶液作基质成丸后，用甲醛处理，使明胶的氨基在胃液中不溶解，在肠中溶解。3.9 干压包衣滴丸以滴丸为中心，压上其他药物组成的衣层，融合了两种剂型的优点，如镇咳祛痰的咳必清氯
14、化钾干压包衣片。前者为滴丸，后者为衣层。4. 中药，西药滴丸制剂的介绍4.1 中药滴丸制剂我国最早生产的中药滴丸是1970年6月经鉴定民间治疗慢性气管炎、哮喘病的芸香油滴丸。在不断的研究论证中认为中药滴丸是一种较理想，很有发展前途的剂型。到目前研制并已报道的中药滴丸有：治疗无黄疸型及迁延性、慢性肝炎的五味子滴丸及治疗菌痢、慢性肠炎的秦香滴丸；治疗冠脉循环机能不全、脑动脉硬化、头痛、失眠的川归滴丸；解痉止痛的当归腹宁滴丸；用于清热解毒、镇惊开窍的安宫牛黄滴丸；用于慢性气管炎的牡荆油滴丸；用于脘胁疼痛、嗳气吐酸的萸连浸膏滴丸以及鼻用薄荷滴丸3；定喘、止咳、祛痰药华山参滴丸22；抗心率失常、降血糖的
15、葛根黄酮滴丸；治疗霉菌性中耳炎的复方麝香草脑滴丸(克霉净滴丸)23；主治血淤心痹症及产后腹痛的失笑滴丸24；治疗小儿肺炎、支气管炎的麻杏石甘滴丸25；用于防治冠心病、心绞痛的中药复方制剂米槁心乐滴丸26；主治四肢厥冷、脉微欲绝的四逆汤滴丸27；治疗冠心病、心绞痛的苏冰滴丸；治疗急性扁桃体炎的冬凌草滴丸28；用于清化湿热、行气止痛的香连滴丸29；治疗哮喘性支气管炎的芸香油滴丸30；另外还有山苍子油滴丸、牙科用香连滴丸等。由此可见，滴丸剂在中药制剂中是一种较理想的剂型。和传统中药丸剂其它剂型相比，中药滴丸具有以下优越性：操作简便，生产周期短，能将液体药物制成固体制剂，剂量准确，便与贮存和服用，尤适用于难溶性不易吸收的药物，有效成分是挥发油的中草药及主药体积小或有刺激性的药物31。4.2 西药滴丸制剂从60年代开始滴丸剂在我国西药研制领域得到了广泛应用，从最先研制的倍效灰黄霉素开始，现在已有一些药物被制成耳用滴丸、溶液滴丸、栓剂滴丸、包衣滴丸等多种形式的滴丸剂，目前已开发研制的西药滴丸以耳用滴丸为主，如：治疗中耳炎的诺氟沙星滴丸32、氟罗沙星滴丸33、呋喃唑酮滴丸34、氧氟沙星滴丸35、氯霉素滴丸36、环丙沙星滴丸37。耳用滴丸是近年来发展起来的新剂型，弥补了传统治疗中耳炎方法的不足，它与液体滴耳剂相比，在耳内既
