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1、药品不良反应监测基本 概念与基础知识,吴桂芝 成都 2007.6 国家药品不良反应监测中心,指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况,药品不良反应 Adverse (Drug) Reaction, ADR,药品不良反应 Adverse (Drug) Reaction, ADR,A response to a drug which is noxious and unintended, and which occurs at doses normally used in man for the prophyl
2、axis, diagnosis, or therapy of disease, or for the modification of physiological functions. WHO Technical Report No. 498 (1972),副作用 (Side Effect),是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。 Any unintended effect of a pharmaceutical product occurring at normal dosage which is related to the pharmacolo
3、gical properties of the drug.,非预期不良反应 Unexpected Adverse Reaction,不良反应的性质和严重程度与国内药品说明书或上市文件的内容不一致，或不能从药品特性预知的不良反应。 药品不良反应监测管理办法术语“新的药品不良反应” 是指药品使用说明书或有关文献资料上未收载的不良反应。,严重不良事件/反应 Serious Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应(WHO)：,导致死亡； 威胁生命； 导致住院或住院时间延长； 导致人体永久的或显著的伤残；,严重不良事件/反应 Serio
4、us Adverse Event or Reaction,严重不良反应指在任何剂量下出现并造成下列后果之一的反应（我国）：,导致死亡； 致癌、致畸、致出生缺陷； 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残； 对器官功能产生永久损伤； 导致住院或住院时间延长,不良事件/不良经历 Adverse Event/Adverse Experience, AE,不良事件是指药物治疗过程中出现的不良医学事件，它不一定与该药有因果关系。 Any untoward medical occurrence that may present during treatment with a pharmaceutica
5、l product but which does not necessarily have a causal relationship with this treatment.,药品不良反应的辨析,不良事件（AE),药品不良事件(ADE),药品不良反应（ADR）,ADE概念的实际意义,ADE与用药的因果关联性常不能马上确立。 对ADE”可疑即报”最大限度降低人群用药风险。 ADE包括了伪劣药、误用、事故等造成的损害，可揭示不合理用药及医疗系统存在的缺陷，是药物警戒关注的对象。,误用、差错等,药品不良反应,质量问题,不良事件,可疑药品不良反应,药物警戒 (Pharmacovigilance),药
6、物警戒指的是有关药物不良作用或任何其他药物相关问题的发现、评估、理解及预防的科学与活动。,The science and activities relating to the detection, assessment, understanding and prevention of adverse effects or any other drug-related problem.,药物警戒 (Pharmacovigilance),1974年，法国首先创造了“药物警戒”的概念。 药品不良反应监测是药物警戒的主要内容，但不仅是传统的ADR监测，还包括了所有其他提供用药安全保障的工作。如药物滥用
7、、超量误用、伪劣药品、医疗差错等。,信号：是指一种药品和某一不良事件之间可能存在的因果关联性的报告信息，这种关联性应是此前未知的或尚未证实的。 形成假说供一步研究，并使ADR得到早期预警 产生信号是不良反应监测工作的一项基本任务。 药品不良反应监测管理办法中采用的术语“可疑不良反应”是指怀疑而末确定的不良反应，与信号的概念相近。,信号(Signal),卡托普利引起的咳嗽 (WHO-17 years),信号的发布,ADR的种类和临床表现形式,副作用 (Side effect) 毒性反应 (Toxic reaction) 后遗效应 (After effect) 首剂效应（First-dose re
8、sponse） 继发反应 (Secondary reaction) 变态反应 (Allergic reaction),ADR的种类和临床表现形式,特异质反应 (Idiosyncratic reaction) 药物依赖性（Dependence） 撤药综合症（Withdrawal syndrome） 致癌作用 (Carcinogenesis) 致突变 (Mutagenesis) 致畸作用 (Teratogenesis),副作用,是指药品按正常用法用量使用时所出现的与药品的药理学活性相关，但与用药目的无关的作用。 一般都较轻微，多为一过性可逆性机能变化； 伴随治疗作用同时出现； 例如：阿如阿托品作为
9、麻醉前给药抑制腺体分泌，则术后肠胀气，尿潴留为副作用，而当阿托品用于解除胆道痉挛时，心悸、口干成为副作用。,毒性反应,由于病人的个体差异、病理状态或合用其它药物引起敏感性增加，在治疗量时造成某种功能或器质性损害。 一般是药理作用的增强 如氨基糖苷类抗生素链霉素、庆大霉素等具有的耳毒性 过度作用(excessive effect)：指使用推荐剂量时出现过强的药理作用，在定义上与毒性作用相符。,后遗效应,是指停药后血药浓度已降至最低有效浓度以下时残存的生物效应。 遗留时间可长可短、危害轻重不一 例如:如服用巴比妥类催眠药后次晨的宿醉现象,系指一些病人在初服某种药物时，由于肌体对药物作用尚未适应而引
10、起不可耐受的强烈反应。 例如：哌唑嗪等按常规剂量开始治疗常可致血压骤降。,首剂效应,是由于药物的治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。 不是药物本身的效应，而是药物主要作用的间接结果 一般不发生于首次用药，初次接触时需要诱导期，停止给药反应消失 如广谱抗生素长期应用可改变正常肠道菌群的关系，使肠道菌群失调导致二重感染（superinfection）。,继发反应,变态反应,药物或药物在体内的代谢产物作为抗原刺激机体而发生的不正常的免疫反应。 这种反应的发生与药物剂量无关或关系甚少，治疗量或极小量都可发生。 临床主要表现为皮疹、血管神经性水肿、过敏性休克、血清病综合征、哮喘等。,特异质反应,因先
11、天性遗传异常，少数病人用药后发生与药物本身药理作用无关的有害反应。 该反应和遗传有关，与药理作用无关 大多是由于肌体缺乏某种酶，是药物在体内代谢受阻所致反应 假胆碱脂酶缺乏者，用琥珀胆碱后，由于延长了肌肉松弛作用而常出现呼吸暂停反应。,药物依赖性,药物依赖性是反复地(周期性或连续性)用药所引起的人体心理上或生理上或兼有两者的对药物的依赖状态，表现出一种强迫性的要连续或定期用药的行为和其它反应。 精神依赖性：凡能引起令人愉快意识状态的任何药物即可引起精神依赖性，精神依赖者为得到欣快感而不得不定期或连续使用某种药物。 身体倚赖性：用药者反复应用某种药物造成一种适应状态，停药后产生戒断症状，使人非常
12、痛苦，甚至危及生命。 阿片类和催眠镇静药在反复用药过程中，先产生精神依赖性，后产生身体依赖性,一些药物在长期应用后，机体对这些药物产生了适应性，若突然停药或减量过快易使机体的调节机能失调而发生功能紊乱，导致病情或临床症状上的一系列反跳，回升现象和疾病加重等 例如：停用抗高血压药出现血压反跳以及心悸、出汗等症状,停药综合征,致癌作用,化学药物诱发恶性肿瘤的作用。 人类恶性肿瘤80-85%为化学物质所致。,致突变,指引起遗传物质DNA的损伤性变化。 为实验结论，可能致畸、致癌作用的原因，只有参考价值。,致畸作用,指药物影响胚胎发育而形成畸胎的作用。 畸胎有一定的自然发生率，因果判断困难，只能估计危
13、险度。,FDA关于药物对胎儿危险度的分类,ADR分类,发生时间（Onset） 程度(Severity) 类型(Type) 药理学，发生机制,ADR发生时间分类,从最后一次给药至首次出现ADE的时间 急性：0-60分钟；占4.3% 亚急性：1-24小时；占86.5% 潜伏性: 大于2天；占3.5%,ADR程度分类,轻度(Mild)：轻度不适，不影响正常功能，一般不需特别处理。 中度(Moderate)：明显的不适，影响日常活动，需要减量/撤药或做特殊处理。 重度(Severe)：不能从事日常活动，对症治疗不缓解，需立即撤药或做紧急处理。,ADR的药理学分型,A型 (Augmented) ： 是药
14、理作用过强所致； 通常是剂量相关的，并可以预知； 发生率高，基本上三分之二的ADR是A型 包括副作用，毒性反应，后遗效应，首剂效应，继发反应，停药综合征等 例如：普萘洛尔和心脏传导阻滞；抗胆碱能类和口干,ADR的药理学分型,B型 (Bizarre)： 与剂量不相关，不可预知； 于常规的药理作用无关 包括变态反应，特异质反应等 例如：氯霉素和再生障碍性贫血,ADR药理学分型,C型 (Chronic) : 与长期用药相关 涉及剂量蓄积 例如：非那西丁和间质性肾炎；抗疟药和视觉毒性,ADR药理学分型,D型 (delayed): 迟发效应（不依赖于剂量） 致癌（免疫抑制剂） 致畸性（胎儿的乙内酰脲综合
15、症）,变态反应的分型,I型：速发型(immediate, anaphylactic )，(IgE) 例如：青霉素的过敏性反应 型：细胞毒型(cytotoxic antibody)，(IgG, IgM) 例如：甲级多巴的溶血性贫血 型-免疫复合物型(antigen-antibody complex )， (IgG, IgM) 例如：普鲁卡因胺引起的狼疮 而型-迟发型(delayed hypersensitivity)，超敏反应(T cell) 例如：接触性皮炎,基于机制的ADR分类,A类 (augmented): 扩大增强反应；毒性反应 B类 (bugs): 促进微生物生长；二重感染 C类 (c
16、hemical): 化学刺激反应；静脉炎 D类 (delivery): 给药反应；干粉吸入呛咳 E类 (exit): 撒药反应； F类 (familial): 家族性反应；特异质反应 G类 (genetotoxicity): 基因毒性反应；三致 H类 (hypersensitivity): 过敏反应；变态反应 U类 (unclassified): 未分类反应；机制不明,基于机制的ADR分类,A类 (augmented) ： 即扩大的反应。 是药物对人体呈剂量相关的反应，它可根据药物或赋形剂的药理学和作用模式来预知。 这些反应仅在人体接受该制剂时发生，停药或剂量减少时则可部分或完全改善。 A类反应是不良反应中最常见的类型，常由各种药动学和药效学因素决定。,基于机制的ADR分类,B类 (bugs)： 即由促进某些微生物生长引起的不良反应。 该类反应在药理学上是可预测的，但与A类反应不同，因为其直接的和主要的药理作用是针对微生物体而不是人体。 如含糖药物引起的龋齿，抗生素引起的肠道内耐药菌群的过度生长，广谱抗生素引起的鹅口齿，过度使用某种可产生耐药菌的药物而使之
