病理生理学,三峡大学第一临床医学院 刘敏,1,病理生理学 （Pathophysiology） 第五章 糖代谢紊乱 （Glucose metabolism disorders）,2,人民卫生出版社 病理生理学,3,第一节 概述,人民卫生出版社 病理生理学,血糖及血糖水平的概念,血糖，指血液中的葡萄糖血糖水平，即血糖浓度正常血糖浓度 ：3.89～6.11mmol/L,4,人民卫生出版社 病理生理学,一、血糖来源和去路,5,人民卫生出版社 病理生理学,二、血糖水平的调节,主要依靠激素的调节,6,人民卫生出版社 病理生理学,主要调节激素,,降低血糖：胰岛素（insulin）,升高血糖：胰高血糖素（glucagon）、 糖皮质激素、肾上腺素,（一）胰岛素 ——体内唯一降低血糖水平的激素,胰岛素的作用机制① 促进葡萄糖转运进入肝外细胞 ② 加速糖原合成，抑制糖原分解 ③ 加快糖的有氧氧化④ 抑制肝内糖异生 ⑤ 减少脂肪动员,7,人民卫生出版社 病理生理学,（二）胰高血糖素 ——体内升高血糖水平的主要激素,胰高血糖素的作用机制① 促进肝糖原分解，抑制糖原合成② 抑制酵解途径，促进糖异生③ 促进脂肪动员,8,人民卫生出版社 病理生理学,二、血糖水平的调节,糖皮质激素和肾上腺素也可升高血糖肾上腺素主要在应急状态下发挥作用,9,人民卫生出版社 病理生理学,（三）糖皮质激素 ——引起血糖升高，肝糖原增加,糖皮质激素的作用机制可能有两方面：① 促进肌肉蛋白质分解，分解产生的氨基酸转移到肝进行糖异生② 抑制肝外组织摄取和利用葡萄糖，抑制点为丙酮酸的氧化脱羧 糖皮质激素存在时，其他促进脂肪动员的激素才能发挥最大的效果，间接抑制周围组织摄取葡萄糖,10,人民卫生出版社 病理生理学,（四）肾上腺素 ——强有力的升高血糖的激素,肾上腺素的作用机制通过肝和肌肉的细胞膜受体、cAMP、蛋白激酶级联激活磷酸化酶，加速糖原分解。
主要在应激状态下发挥调节作用11,人民卫生出版社 病理生理学,二、血糖水平的调节,正常人体内存在一套精细的调节糖代谢的机制，在一次性食入大量葡萄糖后，血糖水平不会出现大的波动和持续升高12,人民卫生出版社 病理生理学,13,第二节 高血糖症（Hyperglycemia）,人民卫生出版社 病理生理学,概 念,高血糖症：空腹血糖水平高于6.9mmol/L 血糖高于其肾阈值9.0mmol/L时，出现尿糖生理性血糖增高：短暂、无意义病理性高血糖症 ：常见糖尿病,14,人民卫生出版社 病理生理学,15,一、病因与发病机制,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,16,人民卫生出版社 病理生理学,1.免疫因素 关键环节：胰岛β细胞进行性损害，胰岛素分泌不足（1）细胞免疫介导1）介导细胞毒性T淋巴细胞作用2）辅助性T淋巴细胞分泌自身抗体3）T淋巴细胞、巨噬细胞释放细胞因子,17,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,1.免疫因素（2）自身抗体形成：胰岛细胞自身抗体产生，损伤β细胞（3）胰岛β细胞凋亡 胞因子诱导β细胞凋亡作用途径 ：1）诱导胰岛β细胞NOS mRNA表达2）PLA2激活，诱导胰岛β细胞凋亡3）Fas-FasL途径,18,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,2.遗传因素 基因突变，促发或加重胰岛β细胞自身免疫性损伤（1）组织相容性抗原基因,19,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,β细胞免疫耐受性选择性,,环境因素与特殊细胞膜抗原的相互作用,,自身免疫性损伤,2.遗传因素（2）细胞毒性T淋巴细胞相关性抗原4基因,20,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,CTLA-4 49/A的多态性表达,,激活各种T淋巴细胞,,胰岛β细胞自身免疫反应性破坏,2.遗传因素（3）叉头蛋白3基因,21,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,2.遗传因素（4）胸腺胰岛素基因表达,22,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,胰岛素启动区内的糖尿病易感基因,,胸腺中胰岛素基因表达,,胸腺对胰岛素反应性T细胞的选择,3.环境因素（1）病毒感染：1）病毒直接破坏β细胞2）病毒作用于免疫系统，诱发自身免疫3）分子模拟作用使胰岛细胞失去免疫耐受,23,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,3.环境因素（2）化学物质损伤：1）对胰岛细胞的直接毒性作用2）-SH直接导致胰岛β细胞溶解 -SH诱导胰岛β细胞产生自身免疫（3）饮食因素：牛奶蛋白与β细胞表面抗原交叉免疫反应,24,人民卫生出版社 病理生理学,（一）胰岛素分泌障碍,（二）胰岛素抵抗（insulin resistance）,概念：胰岛素作用的靶组织和靶器官（主要是肝脏、肌肉和脂肪组织）对胰岛素生物作用的敏感性降低，可引起高血糖症，而血液中胰岛素含量可正常或高于正常分为受体前、受体和受体后三个水平,25,人民卫生出版社 病理生理学,1.受体前缺陷 胰岛β细胞分泌的胰岛素生物活性下降，失去对受体的正常生物作用 （1）胰岛素基因突变,26,人民卫生出版社 病理生理学,（二）胰岛素抵抗（insulin resistance）,胰岛素基因点突变,,一级结构的改变,,胰岛素原转变成胰岛素不完全,,变异胰岛素与受体的结合能力或生物活性降低,1.受体前缺陷 胰岛β细胞分泌的胰岛素生物活性下降，失去对受体的正常生物作用 （2）胰岛素抗体形成：内源性抗体 外源性抗体,27,人民卫生出版社 病理生理学,（二）胰岛素抵抗（insulin resistance）,2.受体缺陷 细胞膜上的胰岛素受体功能下降，或者数量减少，胰岛素不能与受体正常结合，使胰岛素不能发挥降低血糖的作用 （1）胰岛素受体异常：胰岛素受体基因（insulin receptor gene，IRG）突变，受体数量减少或活性下降（2）胰岛素受体抗体形成：竞争性抑制胰岛素与其受体的结合,28,人民卫生出版社 病理生理学,（二）胰岛素抵抗（insulin resistance）,3.受体后缺陷 胰岛素与靶细胞受体结合后，信号向细胞内传递引起一系列代谢过程，包括信号传递、放大、蛋白质-蛋白质交联反应，磷酸化与脱磷酸化以及酶促级联反应等多种效应,29,人民卫生出版社 病理生理学,（二）胰岛素抵抗（insulin resistance）,胰岛素介导的信号通路,30,人民卫生出版社 病理生理学,（1）胰岛素受体底物基因变异1）IRS的不正常降解 2）IRS磷酸化异常 3）IRS的分布异常 （2）PI3K异常 （3）PKB异常 （4）GSK-3异常 （5）GLUT4异常,31,人民卫生出版社 病理生理学,（二）胰岛素抵抗（insulin resistance）,32,人民卫生出版社 病理生理学,（二）胰岛素抵抗（insulin resistance）,胰岛素信号转导途径异常,33,人民卫生出版社 病理生理学,胰岛素抵抗的机制,34,人民卫生出版社 病理生理学,,,1.胰高血糖素分泌的抑制受损2.胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性下降3.胰高血糖素对β细胞的作用异常4.胰岛α细胞的胰岛素抵抗,35,人民卫生出版社 病理生理学,（三）胰高血糖素分泌失调,1.肝源性高血糖 肝硬化、急慢性肝炎、脂肪肝等2.肾源性高血糖 尿毒症、肾小球硬化等3.应激性高血糖 4.内分泌性高血糖5.妊娠性高血糖6.药物性高血糖,36,人民卫生出版社 病理生理学,（四）其他因素,37,二、高血糖对机体的影响,人民卫生出版社 病理生理学,38,人民卫生出版社 病理生理学,（一）代谢紊乱,1.高血糖对心血管系统的影响（1）心肌细胞凋亡，心肌损伤 （2）内皮细胞损伤（3）血黏滞度增加（4）微血管病变：视网膜病、肾病小血管病变：心脏疾病 外周血管病变 ：肢端坏疽大血管病变 ：动脉粥样硬化,39,人民卫生出版社 病理生理学,（二）多系统损害,2.高血糖对神经系统的影响（1）神经病变：外周神经病变；自主神经病变发生机制：代谢改变；渗透压张力改变（2）脑缺血损伤： 发生机制：1）缺血缺氧2）细胞外谷氨酸盐积聚3）脑血管内皮损伤,40,人民卫生出版社 病理生理学,（二）多系统损害,3.高血糖对免疫系统的影响 吞噬细胞功能降低 （1）吞噬细胞黏附、趋化、吞噬和杀菌减弱（2）血中超氧化物水平增高，氧化损伤,。