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1、日囫编 辑 李 宇 杰 7 2 8 1 63 c o m 指导专家 整 理 中山大 学附属第一 医院心 内科主任 医师 陈 国伟 兰州军区兰州总 医院 药剂科主任贾正平 张泉龙 李 宇杰 2 0 1 2 年1 1 月，国家食品药物监督 管理局 ( S F DA)发布第5 1 期 药物不 良反应信息通报 ，提醒医务人 者警惕他汀类药物血糖异常不良反应及与HI V ( 人类免疫缺陷病毒 ) 蛋 白酶抑制剂的相互作用。 研究发现 ，他 汀类药物可引起 患者血糖异常，表现 为空腹血糖 、糖化血红蛋 白水平升高，新发糖 糖尿病血糖控制恶化等；此外，他汀类药物与H I v 蛋 白酶抑制剂同时服 用，可能会
2、使他汀类药物的血 增高，增加包括横纹肌溶解在 内的严重不良反应发生的风险 他汀是颇受 医患欢迎的调脂类药物 ，过去也屡有不 良反应的报道 。此次的警示，再次为其使用蒙 阴影 危情之下，他 汀是否依然值得我们信赖呢? 他汀类药物的使用 ，至今 已经超过2 0 年。 权威研究结果提示 ，他汀类 药物可 以显著降低 血液巾低 密度脂蛋 白胆同醇 ( L D L C)水平 ，使心 血管病死亡和发病风险明显降低 ，从此奠定其在防 治动脉粥样硬化 巾的基石地位 。 目前全球有近亿人 正在接受他汀类药物治疗 ，而且服药人群还在不断 扩大之中。 目前 常用 的他 汀类 药物有 阿托 伐他 汀 ( 商 品 名
3、：立普 妥 、阿乐 )、辛伐 他汀 (商品名 ：舒 降 之 、京必舒新 )、普伐他汀 ( 商品名 ：普拉固 、美 百乐镇 )、氟伐他汀 ( 商品名 ：来适可 )、洛伐他 汀 ( 商品名 ：美降之 、洛之达 ) 及瑞舒伐他汀等。 按调脂作用强弱排序依次为瑞舒 伐他汀 、阿托伐他 汀 、辛伐他汀 、洛伐 他汀 、普伐他汀 、氟伐他汀 ， 3 4 家庭医药 2 0 1 3 0 2 其中洛伐他汀与辛伐他汀的效果几无差别。 虽然在能力 “ 屈居”第二，但阿托伐他汀 前最常使用的他汀类药物。至于 “ 状元 ”瑞 汀，虽然 目 前用得不如阿托伐他汀多，但很 可 暂时的，因为它的调脂作用更为强大 ，单独使 效
4、远超其他他汀类药物 ，号称 “ 超级他汀”， 受到推崇。而 “ 探花”辛伐他汀南于捌脂效果 且价格相对低廉 ，所以也被经常使用。 注 ：我国 自主研发的血脂康也含有少量 分 调脂首选 ，作用多效 凋脂 药种类很 多 ，它们作 用不 同 ，曰 虿 巨 囫编 辑 李 宇 杰 jcy y 6 72 8 。 c 。 m 生汇报 ， 现肌溶解必须立即处理。 肝损伤 所 有他 汀类 药物均 可 引起 转 氨酶升 高 ，多表 现 为 无 症状 性 轻 度 转 氨 酶增 加 ，其 发 生率 约 为 0 5 2 0 ，但出现严重肝损伤 的情况非 常罕见 ( 不到1 。 )。对此有人认为，转氨酶升高是肝脏对 胆
5、固醇合成受抑制 、血胆 固醇水平降低 的反应 ，并 非药物 的肝毒性 。但当大剂量使用他汀时 ，有可能 引起肝细胞氧化应激和炎症反应 ，导致肝损害。 服用他汀类药物的患者可在用药2 个月后复查肝 功能 ，密切观察转氨酶 。一般认为 ，使用他汀后转 氨酶升高不超过正常值上限3 倍 ，不能认为是药物的 肝脏毒性 ，但应密切观察肝功能变化 ；当转氨酶升 高达到或超过正常上限3 倍 ，则应减量或停药。也有 专家认 为 ，使用他 汀后转氨酶升 到正常范围以上或 是用药前2 倍 以上 ，应立即停药。另外，患者用药后 如 l叶 I 现异常疲倦 、食 欲不振 、上腹疼痛 、小便颜色 加深 、皮肤变黄 、眼 白
6、变黄等症状 ，应立即向医生 报告。 鉴于他汀对转氨酶和肝功能的影响 ，对于他 汀 治疗前已有肝病或肝功能损害者 ，应仔细考虑 和评 估他汀治疗的风险效益比 ，南医生决定是否使用他 汀类药物 肾损害 他汀引起急性 肾功能不全主要与横纹肌溶解症 有关 ，至于是否会导致慢性肾病 ， 目前尚无确切证 据 。虽 然有报 道显示 ，瑞舒伐 他汀可 能增加尿 蛋 白，但 多项研 究证实 ，此种 蛋 白尿增 加是 过性 的 ，延长服用后蛋白尿可以消失 。他汀导致蛋 白尿 机制未明 ，对于肾功能不全患者 ，尤其是主要从 肾 脏排泄的他汀类药物可能导致血药浓度升高 ，应酌 情减量。接受他汀治疗 的患者 ，若血清肌
7、酐水平升 高 ，应密切关注 ，同时需考虑横纹肌溶解的潜 在可 能性 。一 旦肌酐值不断升高 ，应查找原因 ，必要时 请 肾脏科协助诊断。 增加糖尿病风险 研究显示 ，部分患者服用他汀类药物后 ，血糖 增加及随后被诊断患2 型糖尿病 的风险会小幅增加。 因此 ，目前在他汀类药物的说明书上也增加 了相应 风险警示 ，但这并不意味着相关患者应停用这类药 物。 尽管他汀类药物有增加糖尿病风险 ，但这种风 3 6 l 家庭NN 2 0 1 3 0 2 险的增加与他汀类药物使用剂量有正向联 系，且与 该类药物降低心血管事件的获益相 比，其绝对风险 很低。因此 ，在心血管高危人群 中仍应积极使用他 汀类药物
8、治疗血脂异常。若患者在使用他汀类药物 中出现糖尿病症状 ，则应合用降糖药物联合治疗 ， 但要注意 ，可以合用的降糖药 中不包括格列本脲 和 格列美脲。 记忆力损害 部分患者会发生记忆丧失或者意识模糊情况 ， 但情况并不严重 ，一般停药即可恢复正常 ，但如f f I 现此类症状仍应及时告知医生。 治癌?致癌? 上世纪9 0 年代 ，人们认为降低胆固醇治疗与癌 症 、自杀及车祸等意外事件的发生率相关 ，但近年 来 医学专 家们 已将他 汀使用排除在增加癌症风 险的 因素 中。令人意外的是 ，他汀类还被报道具有抗癌 作用有证据表明 ，他汀对乳腺癌 、肺癌 、结直 肠癌 、前列腺癌等癌症的发病有一定抑
9、制作用。不 过 ，这方面的报道还缺乏有力证据 ，他汀到底是抗 癌还是致癌也有待进一步研究 。目前 已经获得 肯定 的是 ，他汀可以减轻炎症 、抑制血管新生 ，还能增 加某些抗癌药物 ( 如5 一 氟尿嘧啶 、阿霉素 )的抗癌 作用等。 科学客观和公正评价他汀类药物的安全性和功 过利弊 ，对于合理使用他汀类药物 ，更好地实现其 在心血管病 防治作用与价值至关重要 。虽然前面介 绍 了他汀 的很 多不 良反应 ，但 细看之 下我们 会发 现 ，这些不 良反应要么与剂量过大有关 ，要么是风 险远低于收益 ， 显然 ，它们不足以成为我们拒绝他汀的理由。 知己知彼 ，做好防范 正 由于他汀类药物的多效性
10、 ，联 合用药的机会 也相应增加 ，如果使用不 当，也会增加他汀类小 良 反应 的发生。现 已证实 ，他汀类药物发生横纹肌溶 解 、血糖升高 、肝损伤等不 良反应多与联合用药有 关。因此只有充分认识他汀类药物的特性 ，才能减 少不 良反应的发生。 避免与HI V 蛋 白酶抑制剂合用 H I V 蛋 白酶抑制剂是用于治疗H I V 感染的抗病毒 药物 ，主要包括洛匹那韦 、达芦那韦 、沙奎那韦 、 阿扎那韦及利托那 韦等 。服用 H I V 蛋 白酶抑制剂可 出现胆固醇和甘油三酯水平升高的不 良反应 ，因此 一 些服用 H I V 蛋 白酶抑制剂 的患者可能需要服用他 汀类药物 ，但两者合 用可
11、能会减慢他 汀的代谢 ，使 他汀类 的血药浓度升高 ，增加肌肉损伤 ( 肌病 )的 风险。 目前除我国食品药物监督管理局对他 汀与H I V 蛋 白酶抑制剂提出警示外 ，美 国食品药物监督管理局 也警示 H I V 蛋 白酶抑制剂禁止与洛伐他汀和辛伐他 汀同时使用。至于其他他汀类药物 ，可 以选择性与 之合用 ，如阿托伐他 汀 日剂量不超过2 0 毫克 ，瑞舒 伐他汀 日剂量不超过 l 0 毫克 ，与匹伐他汀合用则相 对安全。 此外 ，洛伐他汀 、氟伐他 汀 、辛伐他汀与烟酸 合用时有患者可能出现横纹肌溶解 ，所 以合用时要 谨慎 避免与影响肝药酶 的药 物合用 由于他汀类药物通过肝脏代谢 ，
12、一些影响肝药 酶的药物也会减慢他 汀类药物在体 内的代谢 ，从而 升高其血药浓度 ，增加发生不 良反应的机会。 这些药物包括 ：贝特类 调脂药 ( 非诺贝特 、苯 扎贝特等 )、奥美拉 唑 、钙拮抗剂 ( 氨氯地平 、硝 苯地平 、尼群地平 、尼莫地平等 )、格列美脲 、枸 橼 酸莫沙 比利 、普萘 洛尔 、奎尼丁 、华法林 、多潘 立 酮 、地西泮 、秋水仙碱 、泼尼松 、小檗碱 、维拉 帕米 、地尔硫卓 、胺碘酮 、大环 内酯类抗生素 ( 红 霉 素 、克拉霉素等 )、西咪替丁 、环孢素 、抗真菌 药物 ( 伊 曲康唑 )、左旋 甲状腺素等。 上述药物应尽量避免与他 汀联用 ，以减少不 良
13、 反应的发生 ；必须联合使用时 ，可以将他 汀类药物 减量或错 开 时间使用 。如对 于心 律失 常患者 ，合 用胺碘酮时 ，辛伐他 汀的剂量限值 为2 0 毫克 ；与维 拉 帕米和地尔硫卓合用时 ，辛伐他 汀时限量为1 0 毫 克。而有些药物则必 须禁止联合使用 ，如美 国食品 药物监督管理局警示 ，治疗细菌 ( 大环 内酯类抗生 素 )和真菌感染 ( 伊 曲康唑 )的药物禁止 与洛伐他 汀同时使用。 另外 ，他汀类药若与香 豆素类抗凝药 ( 如华法 林 ) 合用 ，有可能延长凝血酶原时间 用药时要注 意检测凝血酶原时间，调整抗凝血药物的剂量 。 控制 用量 研究报道显示 ，他汀类 药物不
14、良反应 的发生率 随其在体 内浓度 的增加而增加 ，而不合理 的联合用 编辑 李宇杰j t y y 6 7 2 8 1 6 3 C O I T I 药会增加其血药浓度 。他汀类药物在不 同种族人群 中代谢特点不同 ，达到 同样的调脂 目标所需 的剂量 也不 同，因此 ，使用他汀类药物时，应先按推荐剂 量或小剂量服用 ，服用一段时间且无任何不 良反应 后 ，根据医嘱适当增加剂量 。 对心血管病，首先考虑风睑效益比 对心血管病 ( 或风 险 )以及伴有心血管病 ( 或 风险 )的糖尿 病等患者 而言 ，对他 汀一 味考虑换 药 、减量等可能有些 因小失大 ，这些患者更 需要做 的，是在医生帮助下正
15、确评估风险与效益之 比。 2 0 0 1 年普伐他汀相关研究显示其可能有减少糖 尿病发生的作用 ，而2 0 0 8 年研究却提示瑞舒 伐他汀 可能增加糖尿病的风 险，究竟他汀类药物增加糖尿 病风险还是降低糖尿病发生 ，众说纷纭。2 0 l 0 年 ， 对 1 3 项大规模临床试验进行荟萃分析结果显示 ，他 汀类药物治疗使新发糖尿病风险增加9 ，与他汀药 物种类无关。 尽管如此 ，他汀类并没有被禁用于糖尿病患者 或糖尿病高危人群 ，这并不是管理部 门网开一面 ， 而是 因为它引发糖尿病的绝对 风险很小 ，与其对心 血管 巨大 的保护作用相 比，新增糖尿病风险意义更 小 。 事实上 ，目前临床 广
16、泛使用 的心血管药物中 ， B 受体阻滞剂 ( 如倍他乐克 )、噻嗪类利尿剂 ( 如 氢氯 噻嗪 )和钙拮抗剂 ( 如硝苯地平 )，它们与血 管 紧张素转化酶抑制剂 ( 如依 那普利 )或血管紧张 素 受体阻滞剂 ( 如缬沙坦 )相 比，同样增加新发 糖尿病风险 。但是 ，也是 由于治疗获益显著大于风 险，所以仍然广泛使用。 当然 ，在坚定继续使用他 汀之后 ，我们也不能 完全无视其新增糖 尿病 的风险 ，尤其是使用高剂量 他 汀者和老年人群 中风险更高。因此 ，定期进行血 糖监测很有必要 ，一旦发现异常应 由主管医生作相 应处理。 注：他 汀类影响血糖的机 制 目前还不 明，可能 是 它使得机体对胰 岛素敏感性降低 而导致 ；也有人 认 为他 汀改变细胞 内钙 离子浓度 ，抑 制胰 岛素分 泌，影响葡萄糖代谢。 截至 目前 ，他汀类仍然是 防治动脉粥样硬化的 基石 ，尚无更好调脂药能替代
