《乳腺癌雌激素受体（erα）表达规律及调控蛋白研究》由会员分享，可在线阅读，更多相关《乳腺癌雌激素受体（erα）表达规律及调控蛋白研究（80页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、中国人民解放军军事医学科学院 硕士学位论文 乳腺癌雌激素受体（ER）表达规律及调控蛋白研究 姓名：郝春芳 申请学位级别：硕士 专业：肿瘤学 指导教师：宋三泰;江泽飞 20040525 硕士学位论文中文摘要 摘要 雌激素受体( E Ra ) 是核受体超家族的一员，调节与雌激素有关的基因转 录，是乳腺癌内分泌治疗的重要预测指标及预后指标。目前内分泌治疗主要通过 降低E R a 的转录活性来实现，因此，了解我国女性乳腺癌E R n 蛋白表达规律以 及在分子水平上对E R a 共调节因子相互作用的研究都具有重要意义。本研究通 过回顾性分析，总结E R n 及其它分子指标的相关表达及预后，并就一种新发现
2、 的E Rn 共调节因子，即活化T 细胞核因子3 ( N F A T 3 ) 进行了部分功能的研究， 以期对乳腺癌的生物学特性进行深入探讨，并对内科治疗提供循证医学的证据。 第一部分临床研究，回顾性分析2 0 8 0 例我国女性乳腺癌患者E R 的表达 规律。结果显示，全组患者E Rq 阳性率5 3 6 ；葡聚糖活性碳生化分析法( D C C ) 1 1 6 9 例，阳性率5 0 6 ；免疫组化法( T H C ) 9 1 1 例，阳性率5 7 4 。E R Q 在小 肿瘤阳性表达率高，而与年龄、部位、l 临床分期、淋巴结转移、月经、病理类型 均无显著统计学差异。同一患者E Ra 的重复测定均
3、表达一致，但随着标本保存 时问的延长和治疗药物的应用，一致率下降，尤以原发灶与转移灶之间的变异较 大。E R n 表达与P g R 、B c l 2 呈显著J 下相关；与H E R 2 呈显著负相关关系。单因 素K a p l a nM e i e r 生存分析中，E Ra 阳性患者5 年无病生存( D F S ) 和总生存( O S ) 均显著优于E R Q 阴性者。C O X 多因素分析中，E R n 对于5 年D F S 和O S 均是 较强的保护因素，而临床分期及淋巴结转移数目则对D F S 起负性影响；临床分 期是O S 的强危险因素。E Ra 、临床分期及淋巴结转移均是乳腺癌独立的
4、预后指 标。 第二：部分基础研究，探讨了新型E R 共调节因子N F A T 3 对E Rn 下游基因的 调控作用。结果发现，N F A T 3 以配体不依赖的方式提高E R c t 的转录活性，并且 没有细胞特异性。N F A T 3 以配体不依赖的方式提高p S 2 的转录。通过对稳定转 染技术获得的稳定表达N F A T 3 的细胞株进行R T - P C R 检测，结果表明，N F A T 3 通过与E Rn 的相互作用增强了乳腺癌细胞中受雌激素调控、内源表达的下游基 因表达水平，包括雌激素诱导蛋白p S 2 、组织蛋白酶C a t h D 、瘸基因g c l 2 等。因 此，N F
5、A T 3 为E R a 共激活因子之一，它是否影响乳腺癌生物学特性的变化及对 治疗反应性的改变，特别是在雌激素水平较低的乳腺癌中是否具有重要作用还需 硕士学位论文中文摘要 深入研究。 主题词】乳腺癌；雌激素受体伐( E R o t ) ；免疫组化( I H C ) ；共调节因子；活化T 细胞核因子3 ( N F A T 3 ) ；转录活性 硕士学位论文 英文摘要 A B S T R A C T E s t r o g e nr e c e p t o r ( E R a ) i sam e m b e ro fal a r g es u p e r f a m i l yo fn u c l
6、 e a r r e c e p t o r st h a tr e g u l a t et h et r a n s c r i p t i o no fe s t r o g e n - r e s p o n s i v eg e n e s E R ai sa n e f f e c t i v et r e a t m e n tt a r g e ta sw e l la sap r o g n o s t i cf a c t o ro fb r e a s t c a n c e r R e c e n t l y , e n d o c r i n e t h e r a
7、p y o fb r e a s tc a n c e ri s a c q u i r e dm a i n l yb yd e c r e a s i n g E R a t r a n s c r i p t i o n a la c t i v i t y T h eo b j e c t i v eo ft h ec u r r e n ts t u d yw a st oi n v e s t i g a t et h e e x p r e s s i o nr e g u l a r i t ya n dt h ec l i n i c o p a t h o l o g i
8、c a lc h a r a c t e r i s t i c so fE R ai nc h i n e s e f e m a l ep a t i e n t sw i t 1b r e a s tc a n c e r , t oe x p l o r et h er e l a t i o n s h i pb e t w e e nE R aa n do t h e r m o l e c u l a rm a r k e r s ，d os o m ea n a l y t i c a ls t u d ya b o u tp a r t i a lf u n c t i o
9、no ft h eN F A T 3t o i n v e s t i g a t e t h e b i o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c s o fb r e a s tc a n c e r , a n du l t i m a t e l y p r o v i d e r e a s o n a b l ee v i d e n c e b a s e dm e d i c a lv e r i f i c a t i o nf o rt r e a t m e n to f b r e a s tc a n c e r I nf
10、i r s tp a r to fc l i n i c a ls t u d y , ar e t r o s p e c t i v es t u d yW a sd o n et or e v e a lt h ee x p r e s s i o n r e g u l a r i t yo f E R ai n2 0 8 0c h i n e s ef e m a l ep a t i e n t sw i t hb r e a s tc a n c e r W ef o u n dt h a t t h ew h o l e p o s i t i v er a t eo f E
11、R w a s5 3 6 ，a n dt h ep o s i t i v er a t eb yD C C ( 1 1 6 9c a s e s ) a n dI H C ( 9 l1 c a s e s ) w a s5 0 6 a n d5 7 ，4 r e s p e c t i v e l y E R aw a s c o r r e l a t e d s i g n i f i c a n t l y w i t hs m a l l e rt u m o u r s i z e ( P = 0 0 1 9 ) p o s i t i v eP g R ( P 原发灶与转移灶。
12、表5E R 谭复测定的一致性检验 五、E R a 阳性表达与乳腺癌预后分析 1 E R u 与5 年D F S 的单因素与多因素分析 K a p l a n - M e i e r 生存分析统计结果见表6 ，两种检验方法都显示，E 阳 性患者的5 年D F S 优于E R c c 阴性患者。生存曲线见图7 。 M o n t h sa t - t - t - t - t - t - t - t - t - 缸ro p e r a t i o n 图7 原发性乳腺癌不同E 状态无病生存曲线 F i g 7 D i e a s e f r e es u r v i v Mc t H v o o f
13、 E R ai n p r i m a r y b r e o s l c a n f ；o l f 表6E I c L 与5 4 # D F S 单冈素K a p l a n - 1 4 e i e r 生存分析 同样，在C O X 多因素分析中，纳入年龄、临床分期、肿瘤大小、淋巴结 目g目目J 硕士学位论丈 结果( 第部分) 转移、E R a 、P g R 、H E R 2 、p 5 3 、B c l 2 及辅助化疗等1 0 项因素，得出同样结论， 结果见表7 。按0 L = o 0 5 检验水准，认为临床分期、淋巴结转移、E R O L 对于乳腺癌 D F S 均有统计学意义。作为危险因
14、素，临床分期( O R = 1 6 7 4 ) 大于淋巴结转移 ( 0 R = l _ 4 3 0 ) ；E R a N 为较强的保护因素( O R = 0 3 5 9 ) 。此外，E R a 与临床分期 之间的相关系数为0 1 0 0 ，E R a 与淋巴结转移之间的相关系数为0 0 2 9 ，临床分 期与淋巴结转移之间的相关系数为一0 3 0 0 ，提示三者是相互独立的预后指标。 表7E R a 与5 年D F S 多因素C O X 模型分析结果 注：B 偏回归系数；S E 回归系数标准误；O R 比数比。 以上述协变量均数为基础的生存函数曲线，卜生存函数曲线( 死亡函数 曲线) 和风险函
15、数曲线见图8 。三条曲线均大约以8 0 个月( 6 0 月后各曲线均有变 缓趋势) 为界。8 0 个月之前，生存函数曲线( 图8 一A ) 急剧下降，1 一生存函数曲 线( 图8 一B ) 和风险函数曲线( 图8C ) 急剧上升，提示这些病人在8 0 个月内陆续出 现复发转移。8 0 个月之后，三条曲线均变化平稳，提示活过8 0 个月的病人，以后 D F S 村t 会趋向稳定。但由于此时的0 F S t 氐，复发转移率和风险度高，故相对较少病 人D F S 在8 0 个月以上。 M o n l h sa f t e ro p e r a t i o n 2 0 奇AIAjjj 硕士学位论交结果
16、( 第一部分) M o n t h sa l t e ro p e r a t i o n M o n t h sa t i e ro p e r a t i o n 图8 原发性乳腺癌无病生存函数曲线 F i g 8D i e a s ef r e es u r v i v a lf u n c t i o n a lC U r v Ci np r i m a r yb r e a s tc a n c e r 2 E R a 与5 年O S 的单因素与多因素分析 K a p l a n M e i e r 生存分析统计结果见表8 ，两种检验方法都证实，E R 吼阳 性患者的5 年0 S 显著优于F R a N 性患者，是明确的顸后指标。生存曲线见 图9 。 表8E R c t - 与O S 单因素K a p l a n M e i e r 生存分析 检验方法 S t a t i s t i cd f S ig n i f i c a n c e C O X 多因素分析
