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1、制药用水系统,福建省山河药业有限公司 金 勇,制药用水的定义、分类,定义 制药用水是药物生产用量大，使用广的一种辅料用 于生产过程及药物制剂的制备。 分类 2010版药典收载的制药用水，根据使用的范围不同 分为饮用水、纯化水 、注射用水及灭菌注射用水。 制药用水的原水通常为饮用水。 另增加叙述一下纯蒸汽,制药用水的用途,制药用水的选择 应根据生产工序或使用目的与要求选用适宜的制药用水。 药品生产企业应确保制药用水的质量符合预期用途的要求。,制药用水的用途,饮用水 为天然水经净化处理所得的水，其质量必须符合 现行中华人民共和国国家标准生活饮用水 。 用途 制备纯化水的水源。 药材净制时的漂洗、制
2、药用具的粗洗用水。 除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。 设备、容器的初洗。,制药用水的用途,纯化水 为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。不含任何附加剂，其质量应符合二部纯化水项下的规定。 用途 制备注射用水的水源。 配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水。 中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂。 口服外用制剂配制用溶剂或稀释剂。 非灭菌制剂用器具的精洗。 非灭菌制剂所用药材的提取溶剂。 纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。,制药用水的用途,注射用水 为纯化水经蒸馏所得的水，应符合细菌内毒素试验的要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、储
3、藏及分装。其质量应符合注射用水项下规定。 用途 无菌产品直接接触药品的包装材料最后一次精洗。 配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。,制药用水的用途,灭菌注射用水 注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。 用途 灭菌注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。,制药用水的用途,纯蒸汽 杂质含量较少的、高质量蒸汽、清洁蒸汽 用途 与注射剂产品直接接触的器具、部件（如过滤器、软管等）或中间药液样品取样容器的灭菌。其质量标准为冷凝水要符合注射用水的标准。,2010版GMP要求,第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水
4、。 检查要点 软件：饮用水、纯化水、注射用水STP和SOP,2010版GMP要求,第九十七条 水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。 检查要点: 工艺用水的工艺流程图和分配管路图 工艺用水操作规程、过程控制规程， 含取样和记录 系统的清洁、消毒方法、频率及日常 监控结果 纯化水、注射用水系统的验证,2010版GMP要求,第九十八条 纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。 检查要点： 1、结构设计应简单、可靠、拆装简
5、便需提供材质证明 2、储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器（档案，验证要体现） 3、管路分布图，管道是否存在死角、盲管、光洁度 4、支管的长度是否小于其管径的的6倍，并小于主管路径 的3倍。 5、为了有效和可重复的清洗通常要求管路系统中的分叉口或交接口的L/D2.0（通常仪器和阀门）,2010版GMP要求,第九十九条 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环 。 检查要点： 纯化水、注射用水系统的储存、分布措施 验证方案,2010版GMP要求,第一百条 应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录 检查要点
6、: 工艺用水的定期监测规程 相应的监测记录和报告,2010版GMP要求,第一百零一条 应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。 软件： 水系统清洗消毒灭菌操作规程 水系统微生物污染警戒限度和纠偏限度操作规程（应采取的应对措施),2010版GMP要求,警戒限度 系统的关键参数超出正常范围，但未达到纠偏限度，需要引起警觉，可能需要采取纠正措施的限度标准。 纠偏限度 系统的关键参数超出可接受标准，需要进行调查并采取纠正措施的限度标准。,2010版GMP要求,警戒限度和纠偏限度只适用于工艺用水系统的运行监控
7、警戒限度和纠偏限度只能在法定标准之内 超出警戒限度和纠偏限度不等于水系统已危及产品质量,2010版GMP要求,第四十九条 无菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。 硬件：各使用点 软件：查看消毒剂和清洁剂的配制记录,2010版GMP要求,必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。 软件：文件和记录,概述,常见的纯化水系统,呼吸器,原水,PW 储罐,UV,往使用点方向,回 水,总有机碳 TOC,砂 滤,反渗透、EDI,絮凝剂,水箱,R3,巴氏消毒器,原 水 罐
8、,炭 滤,软 水 器,中间,储罐 呼 吸 过滤器,保 安 滤 器,预处理系统,制备系统,分配系统,纯化水的制备 纯化水制备系统的配置应根据源水水质、水质变化、用户对纯化水质量的要求、投资费用、运行费用等技术经济指标综合考虑确定。 源水进水的含盐量在500mg/L以下时，一般采用普通的离子交换法去除盐类物质。 对含盐量5001000mg/L的源水，可结合源水中硬度与碱度的比值，考虑采用弱酸、强碱阳床串联或组成双层床。,纯化水的制备 当源水的含盐量为10003000mg/L，属高含盐量的苦咸水时（一般指海水），可采用反渗透的方法先将含盐量降至500mg/L以下，再用离了交换法脱盐处理。 目前制备纯
9、化水普遍流行的方法是采用全膜法、双级反渗透法、一级反渗透加混床法、一级反渗透加EDI法等等；阴、阳树脂单床加混床处理方法正在被淘汰。,纯化水的制备 预处理 普通的自来水往往都不能够满足反渗透膜对玷污物质的进水要求。源水只有经过适当的预处理后，方能满足后道制水制备系统对进水的水质要求。 源水预处理的主要对象是水中的悬浮物、微生物、胶体、有机物、重金属和游离状态的余氯等。,纯化水的制备 生产纯化水设备分成两部分 - 预处理部分 - 纯化部分 预处理部分： - 去除原水中的颗粒、悬浮物、胶体、微生物、硬度、余氯和臭味等。 - 常用设备：机械(砂)过滤器、软化器、活性炭过滤器、超滤设备 纯化部分： -
10、 进一步去除微生物、内毒素、无机物、有机物。 - 常用设备：两级RO 或RO+EDI,纯化水的制备 工艺示例 原水 -原水加压泵 -多介质过滤器 -活性炭过滤器 -板式换热器-软水器 -精密过滤器 -第一级反渗透 -中间水箱 -PH调节 -板式换热器 -第二级反渗透 -纯化水罐 -紫外线灭菌器 -微孔过滤器 -用水点,纯化水的制备 原水贮罐 一般原水贮罐应设置高、低水位电磁感应液位计，动态检测水箱液位。水箱材料多采用非金属，如聚乙烯（PE）。 我们采用304材质,纯化水的制备 原水泵 为后续设备提供工作所需要的水压和流量 型号：CM10-3 数量：1台 材质：不锈钢 厂家：丹麦格兰富 控制形式
11、：全自动启停,纯化水的制备 多介质过滤器 去除原水中的胶体、悬浮物、泥沙等以降低原水浊度对膜系统的影响，同时降低SDI（污染指数）值，出水浊度1，SDI4，达到反渗透系统进水要求。 数量：1台 直径：800 材质：304 要求过滤器耐水压0.6Mpa。 过滤器的反洗膨胀率为30-50% 设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象 进水设有压力表，在线监测装置运行压力 全自动反洗、正洗和运行,纯化水的制备 活性炭过滤器 主要去除水中的游离氯、色度、微生物、有机物以及部份重金属等有害物质。以防止它们对反渗透膜系统造成影响，出水余氯0.05ppm，COD1.5ppm，达到反渗透系统进水要求。
12、数量：1台 直径：600 材质：304 要求过滤器耐水压0.6MPa。 过滤器的反洗膨胀率为40-50% 设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象 进水设有压力表，在线监测装置运行压力 可实现自动反洗、正洗和运行 消毒方式：巴氏消毒,纯化水的制备 软化器 软化器是将原水通过钠型阳离子交换树脂，使水中的硬度成份Ca2，Mg2+与树脂中的Na相交换从而吸附水中的Ca2+，MG2+使水得到软化。如以RNa代表钠型树脂，其交换、再生过程如下： 2RNaCa2+R2Ca2Na R2Ca2NaCl2RNaCaCl2 数量：2台 交替再生运行 材质：304 直径：600 过滤器的反洗膨胀率为50-1
13、00% 设备内部设有布水、排气和集水装置，布水无偏漏现象 进水设有压力表，在线监测装置运行压力 设有气动阀，可实现自动再生和运行,纯化水的制备 精密过滤器 精密过滤器主要是去除系统中带入的大颗粒（如管路的锈蚀产物等），防止膜受到大颗粒的冲击和划伤，并保护高压泵不受意外碎片的伤害。 过滤精度：5m 外壳材质：304 厂家：吉林华通,纯化水的制备 NaOH加药装置 加入NaOH，用以调节RO进水pH值，使RO出水中CO2气体以离子态形式溶解于水中，能通过RO膜去除，使产水满足要求。 计量泵 型号：P126 手动调节 数量：1台 品牌：美国LMI 附件：加药箱，四功能阀防虹吸、背压,纯化水的制备 反
14、渗透主机 一级反渗透装置 选用不锈钢4寸膜壳，3芯装，5支。 RO膜元件排列方式：一级二段，按2:2:1排列。 产水量3000L/h 二级反渗透装置 选用不锈钢4寸膜壳，3芯装，3支。 产水量2000L/h,纯化水的制备 反渗透主机 经DOW公司RO膜计算软件结果如下： 一级进水流量:4m/h 一级淡水流量:3m/h 一级浓水排放量:1m/h 最低工作压力：7bar 消毒方式：巴氏消毒 进水温度:25 水回收率：75% RO膜设计使用年限：3年 进水水源：预处理产水 二级进水流量:3m/h 二级淡水流量:2m/h 二级浓水排放量：1m/h 最低工作压力：7bar 消毒方式：巴氏消毒 进水温度:
15、25 水回收率：100% RO膜设计使用年限：3-5年 进水水源：一级RO产水,纯化水的制备 紫外线杀菌器 防止管道上的滞留水及容器管道内壁滋生细菌而影响供水质量，在纯化水储罐的出口设置大功率的紫外线杀菌器（强度显示或时间记录器）。,纯化水的制备 微孔过滤器 在制药用水制备中，通常使用微孔薄膜过滤器作为反渗透等除盐设备的保安过滤器、用水终端的除菌过滤以及制药用水贮罐的呼吸除菌过滤。常用的滤材有以下几种。 聚偏二氟乙烯； 聚丙烯； 聚砜； 尼龙； 聚四氟乙烯（PTFE）； 金属复合膜；,纯化水的制备 所需的软件 纯化水岗位职责 纯化水制备岗位操作规程 纯化水系统操作规程 纯化水系统制备岗位记录（
16、含监测指标） 纯化水系统运行记录,纯化水的贮存与分配输送 常温贮存和常温分配 纯化水采用循环系统 纯化水储罐停机后保存24小时后，就排空不能使用 纯化水机停用10天后需要进行三个周期的验证,纯化水的贮存与分配输送 储罐 316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。 贮水罐上安装0.22m疏水性的通气过滤器，并可以通纯蒸汽消毒。 能经受121高温的消毒。 排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀 管道系统和分配系统 316L或304不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理 管道采用热熔式氩弧焊焊接连接（焊接前确定焊接参数），或采用卫生接头分段连接。 阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。 管道有一定倾斜度，便于排除存水。 管道采用循环布置
