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1、扑炎痛的合成一、【药物概述】扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450；化学式：3，分子式：C17H15NO5， 是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素(P G)合成，并直接作用于受体部位。因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。 此外， 该药尚有抑制抗原抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组
2、织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著 。 肾脏、输尿管内冈结 或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。 贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。 脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般2 0 min可见效。又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作 治疗肾绞痛的首选药物。 本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎
3、引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。 口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。用量用法：类风湿、风湿性关节炎：口服每次，每日早晚各次；或每次，日次。一般解热、镇痛：每次，日次。
4、儿童：个月岁，每千克体重，日次；岁每次，日次；岁，每次，日次；岁，每次，日次。幼年类风湿性关节炎，每次，日次。药理毒理本品为对乙酰氨基酚与阿司匹林的酯化物。属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，其作用机制基本同阿司匹林及对乙酰氨基酚主要通过抑制前列腺素的合成而产生镇痛抗炎和解热作用。作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长。急性毒性试验结果：大鼠经口LD50为10000mg/Kg，腹腔注射LD50为1830mg/Kg；小鼠经口LD50为2000mg/Kg，腹腔注射LD50为1255mg/Kg。药代动力学口服后以原形吸收，吸收后很快代谢成为水杨酸和对乙酰氨基酚。原形药的T1/2约为l小时。
5、进一步在肝中代谢，主要以水杨酸及对乙酰氨基酚的代谢产物自尿中排出，极小量从粪便排出。水杨酸的T1/223小时，对乙酰氨基酚T1/214小时。注意事项：1.可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。用量过大可致耳鸣、耳聋。 2.肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者禁用。 3.不满3个月的婴儿忌用。【不良反应】1胃肠遒反应较轻，可有恶心烧心、消化不良及便秘，也有报道引起腹泻者。2可引起皮疹。3可引起嗜睡、头晕及定向障碍等神经精神症状。 4在小儿急性发热性疾病尤其是流感及水痘患儿有引起瑞氏综合征(Reye)的危险。中国尚不多见。5长期用药可影响肝功能，并有引起肝细胞坏死的报道。6长期应用有可能引起镇痛药
6、性肾病。【禁忌】 肝肾功能不全阿司匹林对乙酰氨基酚过敏者以及其他非甾体抗炎药引起过哮喘、鼻炎及鼻息肉综合征者禁用。【注意事项】1.本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。2.不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品(如某些复方抗感冒药)。3.服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。4.儿童、孕妇及哺乳期妇女应在医师指导下使用。5.肝肾功能不全及有严重胃、肠溃疡病史者慎用。6.如服用过量或出现严重不良反应，应立即就医。7.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。8.本品性状发生改变时禁止使用。9.请将本品放在儿童不能接触的地方。10.儿童必须在成人监护下
7、使用。11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。12.孕妇及哺乳期妇女用药、尚不明确。13.老年人应用本品时疗程不宜长于5天，以防肾脏受损。【药物相互】1.本品不应与口服抗凝药（如华法林和肝素）同时使用。 2.如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。二、【实验目的要求】1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。2.通过本实验了解酯化在药物化学结构修饰中的应用及拼合原理的应用。3学习搅拌、同时回流、滴加液体及吸收气体的化学反应操作,巩固重结晶和熔点测定等基本操作。4.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。5.通过
8、本实验掌握反应中产生有害气体的吸收方法。三、【实验原理】传统合成工艺所存在的问题是：当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的Na O H的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，使乙酰水杨酰 氯部分水解而使总收率低于6 5 。 为克服以上缺点，曾有种种改进方法，文献报道在该药的合成工艺中 对溶剂系统进行了改进。以丙酮作溶剂，但存在反应时间长，产率低( 约7 0 )和成本高等缺点：改用丙酮和水作混合溶剂后，虽克服了反应时间长和成本高的缺点，但产率更低( 约6 5 )； 加入醋酸正丁酯，对乙酰水杨酰氯进行保护，减少了乙酰水杨酰氯的水解，使产率明显提高，达到8 3 ，缺点是反应时间长。在这一系列条件
9、中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痫的钠盐以聚乙二醇( P E G)为相转移催化剂，采用甲苯水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为9 5 。 扑炎痛是乙酰水杨酸（阿司匹林）与乙酰氨基苯酚（扑热息痛）以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料,阿司匹林经氯化,扑热息痛成钠盐,二者以PEG（聚乙二醇）作为相转移催化剂酯化而得。本法总收率可达92% ,且适用于工业生产。方法如下： 四、【仪器和试剂】1、实验仪器2、试剂: 阿司匹林 扑热息痛 氯化亚砜 吡啶 聚乙二醇（PEG6000) 氢氧化钠 蒸馏
10、水反应物的规格和配比3、主要物理性质:试剂名称熔点（）沸点（）相对分子质量溶解性性状阿司匹林136-140321.4180.15能溶于乙醇，乙醚和氯仿，微溶于水白色针状或板状结晶或粉末氯化亚砜-10578.8118.96可混溶于苯、氯仿、四氯化碳淡黄色至红色、发烟液体，有强烈刺激气味吡啶-42115-11679.1溶于水、乙醇、丙酮、乙醚和苯无色或淡黄色液体。具有令人讨厌的气味扑热息痛168-172151.16能溶于乙醇、丙酮和热水，难溶于水，不溶于石油醚及苯棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦氢氧化钠318139040与水混溶，可混溶于乙醇、乙醚、氯仿、油类、烃类等多数有机溶剂熔融白色颗
11、粒或条状，现常制成小片状丙酮-94.656.558.08无色透明易流动液体，有芳香气味，极易挥发聚乙二醇-65250溶于水和多种有机溶剂，不溶于脂肪烃、苯、乙二醇低毒物质，且无刺激性，属非离子型聚合物苯乐来174-178不溶于水，易溶于热醇中白色结晶性粉末，无味5、【实验方法和步骤】1、助悬剂的筛选：悬剂是将不溶性药物粉粒分散在液体分散媒中形成的不均匀分散体系，同时要求化学稳定和物理稳定，使给药剂量准确，外形美观，使用方便。为此，微粒必须细匀，其沉降速度缓慢而不影响剂量的正确量取：下降后的微粒不应结块、稍加振摇即能均匀分散： 在长期贮存中粉粒不会增大。 为此，混悬剂中需加入一定量的助悬剂，增加
12、分散媒的粘度、减缓沉降速度，又可吸附在微粒表面阻止其聚集结块。助： 悬剂的品种较多，我们筛选了在制荆工艺常用的3 种助悬荆，结果见表1 。测定沉降容积比 是将一定量的混悬荆置直径一致的量简中充分搅匀，记下分散相的原始高度( O ) ，静置一定时间后观察澄清液与沉降物之间的界限，记下此时沉降物的高度( J Vu)，计算沉降容积比F：Hu 6 H 0 。F值愈大，则表示混悬剂愈稳定。另将放置数天后的混悬剂轻轻振摇，使其再分散成均匀体系。振摇次数越少，表明混悬体系越易分散，即再分散性良好。用西黄菩胶作助悬剂的混悬剂，不但微粒沉降速度缓慢，且易再分散而形成均匀体系。故助悬剂选用西黄蓍胶较佳。 2、溶剂
13、对贝诺酯收率的影响 ： 在合成贝诺酯时，使用不同的溶剂对贝诺酯合成的收率影响都不同，无论是水溶液还是丙酮，丙酮水，或者醋酸正丁酯，都存在一些缺点，或是收率低或是时间长，而在苯水及甲苯水反应介质中，贝诺酯的收率均较高，时间短，且差别不大，考虑到苯的毒性较大， 故选用甲苯水作反应介质。综上所述，通过实验证明，生产贝诺酯较理想的反应条件是，在合成乙酰水杨酰氯时以D MF 为催化剂，在7 0 左右制得乙酰水杨酰氯。在Na O H 的甲苯溶液中， 用P E G 相转移催化酰化， 可得到质量和收率都很高的贝诺酯。 3、主要装置图 按下图装好装置： 图1 置油浴上慢慢加热至70(约1015 min)，维持油浴温度在(702)，搅拌至无气体逸出，反应70 min。1.乙酰水杨酰氯的制备在干燥的150mL三颈瓶中依次加入阿司匹林9g , 氯化亚砜5mL , 滴入1滴吡啶（催化作用），沸石几粒。反应完毕改用减压蒸馏装置（图1），用水泵减压。除去过量的氯化亚砜后，冷却，加入聚乙二醇3 mL，混匀，密闭备用。 2.扑炎痛的制备反应完毕，抽滤,水洗至中性，烘干得粗品。降温至812
