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1、生物药剂学分类系统 (Biopharmaceutics Classification System, BCS),主要内容,BCS相关概念介绍 BCS应用范围 BCS决策树及应用实例,BCS概念的提出,Amidon等在1995年提出根据药物的溶解性和渗透性将药物分为4个群组,Fig. 1 The Biopharmaceutics Classification System as defined by Amidon et al.,BCS提出的目的,BCS最初是基于对药品上市后的变更以及放大生产给予免除生物等效性研究的考虑,采用测定体外溶出度来代替体内血药浓度监测的研究。 近来,基于BCS分类体系免
2、除生物等效研究的应用已扩展至口服仿制药（速释制剂）的申请。,基本药物的BCS分类情况,世界卫生组织列举的130种可供口服给药的基本药物中，已有61种进行了相应的BCS分类。,Tab.1 The distribution of 61 drugs,BCS分类依据,溶解性 高溶解性的药物是指在37下，pH在17.5范围内，剂量/溶解度比值（D:S ratio）小于250ml的药物。 渗透性 高渗透性药物是指在没有证据说明药物在胃肠道不稳定的情况下，有90%以上的药物被吸收。,如何定义高渗透性,人体肠道灌流试验 原位动物模型 Caco-2 细胞渗透性试验 高于美托洛尔 人体药物动力学试验 绝对生物利用
3、度85% （若存在肝脏首过效应，尿中回收药量85%) 通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性（log P1.72为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主动外排的过程。,在研项目药物的BCS分类,例1：盐酸* Solubility： 水： 5.5910-05 mg/ml ，Dv=536672.6 ml pH 35: 1.6 mg/ml ， Dv=18.75 ml pH 1: 0.1 mg/ml， Dv=300 ml LogP： 5.57 Bioavailability: 25% Urine: 80% recovered BCS class： 4 (FDA) or 2,例2：富马酸*,So
4、lubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml250 ml LogP： 1.25 Bioavailability: 25% BCS class：3,例3：醋酸*,Solubility：不溶于水 Log P：无相应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、乙腈和乙醇 Bioavailability: 80% (rat) 113% (monkey) BCS Class 2,BCS的相关参数,BCS可用三个参数来描述药物吸收特征。 吸收数（absorption number, An） 剂量数（dose number, Do） 溶出数（dissolution number, Dn）,吸收数（Absor
5、ption Number，An）,吸收数是预测口服药物吸收的基本变量，是反映药物在胃肠道渗透性高低的函数。 An = Peff /R Tsi = Tsi /Tabs Peff：有效渗透率 R： 肠道半径 Tsi： 药物在肠道中的滞留时间 Tabs：药物的吸收时间,通常高渗透性药物有较大的An值，当药物的溶出和剂量不限制药物的口服吸收时，药物的吸收分数（F）与吸收数呈以下指数关系： 当An=1.15时，药物口服最大吸收分数约为90%。,剂量数（Dose Number, Do）,剂量数是反映药物溶解性与口服吸收关系的参数 M：药物的剂量 V0: 溶解药物所需的体液体积，通常设为胃的初始容量（250
6、ml） Cs：药物溶解度,溶出数（Dissolution Number, Dn）,溶出数是反映药物从制剂中释放速度的函数 D： 扩散系数 r： 初始药物粒子半径 Cs： 药物的溶解度 Tsi： 药物在肠道中滞留时间 Tdiss：药物溶出时间,BCS与上述三个参数的关系,Dn在剂型策略选择中的应用,地高辛 灰黄霉素,生物药剂学分类系统的应用,药品管理机构中的应用 药品开发领域的应用,药品管理机构中的应用,生物学实验豁免 1. 速释型口服固体制剂（按USP溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和6.8缓冲液中，30min释放大于85%） 2. 制剂中主药在pH17.5范围内具有高溶解性（D
7、:S90%） 4. 辅料中种类和用量符合FDA的规定，不影响主药的吸收速度和程度 5. 具有较宽的治疗窗 6. 口腔内吸收的制剂不适用于生物学实验豁免原则,药品管理机构中的应用,型药物 若已有明确的体内外溶出相关性，可考虑免除生物等效性研究 型药物 若药物在所有生理pH条件下都能快速溶出，也可获得生物豁免，但要充分考虑赋形剂对转运体的影响,药品开发领域的应用,候选药物的筛选 剂型的选择 体外体内相关性,候选药物的筛选,通透性和（或）溶解性过低的药物在应用时极易出现口服生物利用度低且个体差异大等情况； 在药物发现的早期，制定溶解度和通透性的可接受标准可以有效降低新药开发的风险,FDA对BCS分类
8、加速仿制药研发的建议,剂型的选择,型药物 溶解度和渗透性均较大，当该类药物在0.1 mol/L盐酸中在15 min内溶出达85%以上，可认为该种类品种无生物利用度问题 若该类药物存在胃肠道内降解和首过作用，可通过定位释药、包衣、加入代谢酶抑制剂等方法改善,型药物,药物溶出是吸收的限速过程，体内与体外溶出基本相似 影响型药物吸收的因素 溶解度 晶型 溶媒化物 粒子大小,晶型,无定形的新生霉素在酸性条件下能够迅速溶解，而其结晶型溶解很慢，两者溶出速度不同，口服结晶型新生霉素无效，而无定型有显著的活性。实验证明，无定型新生霉素的溶解度比结晶型大10倍，溶解速度也快10倍。,粒径大小,通常采用粉碎或微
9、粉化技术来减小药物粒径增大比表面积，提高药物与胃肠液之间的接触面积来增加难溶性药物的口服吸收。螺内酯由原来的粗晶片粉碎成5m的微粉，剂量可降为原来的1/5。,提高生物利用度的方法,制成可溶性盐类 制成无定型药物 加入适量表面活性剂 制剂学方法 固体分散体 环糊精包合 微乳 纳米技术（纳米粒、脂质体、纳米胶束、纳米乳、药质体） 增加药物在胃肠道内的滞留时间,型药物,型药物的跨膜转运是吸收的限速过程，同时可能存在主动转运和特殊转运过程。 影响型药物吸收的因素 分子量 脂溶性 P-糖蛋白 CYP3A酶,促进吸收的方法,加入透膜吸收促进剂 改善药物的脂溶性（制成前体药） 抑制药物肠壁代谢及外排转运 微
10、粒给药体系（脂质体、纳米粒、微乳、自微乳） 增加药物在胃肠道的滞留时间（生物粘附制剂、胃内漂浮片）,型药物,溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用静脉给药。,剂型选择的策略,型：按照药物性质进行设计 型：着重改善剂型 型：考虑制备成前药 型：寻找新化学实体或其他化合物，若该类药物治疗窗窄，较难仿制,BCS指导处方选择,BCS在体内外相关性的应用,BCS理论提出体外溶出度试验仅仅反映了活性成分从制剂中溶解和释放的情况，只有当这些过程是吸收中的限速步骤时，才可能达到预期的体内外相关性。,型,在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药物吸收的限速步骤。 当药物胃排空比溶出快时，存在体内外相关性。,型,溶解度低，
11、溶出是吸收限速过程。通过设计合理的体外溶出试验一般可建立良好的IVIVC 若相关性与预测偏差较远，则可能： 利用制剂学方法改善了药物的溶解度和溶出速度，使型药物能快速而完全地溶出。 药物在胃肠道中的溶解度接近饱和溶解度，由于标准的体外溶出试验是在“漏槽条件”下进行，难以预测IVIVC。,&型,型 存在主动转运和特殊载体转运过程，较难预测。 型 溶解度和渗透性均较低，体内影响药物吸收因素更加复杂，一般不能预测。,BCS决策树及应用实例 (Wyeth Legacy, Pfizer),BCS Class 1药物处方决策树,BCS ,Dose40 mg,Flowable API,DV250 ml,Dr
12、y Powder Blend,Dry Blend with Surfactant,Dry Granulation,no,yes,yes,no,no,yes,DV(Dose Volume)=Dose/Solubility Solubility at pH 6 for base at pH 5 for acid Water solubility for nonionizable compound and salt form,BCS Class 2药物处方决策树,BCS ,Ionizable,DV250 ml,DV5000 ml,Solution/Semisolid Filled Capsule,M
13、elt Granulation Melt Extrusion Amorphous Solid Solid Dispersion Nanocrystal,Wet/Wax Granulation w/Surfactant/Polyol,no,yes,yes,no,yes,yes,SvehicleDose,Solution Stable,Follow BCS Class 1,yes,yes,no,no,Svehicle：Solubility in pharmaceutical vehicle such as PEG 400, Tween, Miglyol, Corn oil, Gelucire, C
14、remophor, Poloxamer, ect.,no,BCS Class 3药物处方决策树,BCS ,Peff50% MT,Peff5% MT,SvehicleDose,Solution/Semisolid Capsule with Permeation Enhancer,Suspension with Permeation Enhancer,no,yes,yes,no,no,Solution Stable,Alternative Route of Administration,no,yes,yes,Follow BCS Class 1,no,Peff: Effective permeab
15、ility from Caco-2 or Rat Perfusion study MT: metoprolol, FDA high permeability calibration compound,BCS Class 4药物处方决策树,BCS ,Peff50% MT,Peff5% MT,SvehicleDose,Solution/Semisolid Capsule with Permeation Enhancer,no,yes,yes,no,no,Solution Stable,Alternative Route of Administration,no,yes,yes,Follow BCS Class 2,no,举例,模型药物：BCS 二类药物 低溶解度 pKa=5.2 剂量：400 mg pH=5时，DV=5714 L SvehicleDose 高渗透性 PappCaco：321 nm/sec (196%metoprolol) Peffrat:0.187 m/sec(125% metoprolol),处方,人体试验： 1）加入三种表面活性剂与多元醇，湿法制粒 2）碱化的PEG软胶囊 3）干粉混合,药物动力学实验结果,谢谢大家！,知识回顾Knowledge Review,
