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1、ACE抑制剂的心血管保护作用 ARB不能完全取代,ACEI vs ARB:心血管保护作用,减少CV事件和你一样，耐受性更好,证据我更足,作用更全面,ACEI vs ARB 虽近犹远，处异还同,机制方面的区别 循证医学证据方面的区别 冠心病二级预防作用的比较 对心力衰竭患者存活率影响的比较,ACEI同时作用于RAAS BK系统发挥 双系统保护作用,ACEI长期治疗后的AgII逃逸现象,J Cardiovasc Pharmacol. 1982,*,*,*,*,*,*,*,*,*,100,80,60,40,20,0,血浆 ACE (nmol/mL/min),血Ag II浓度 (pg/mL),安慰剂,
2、4 h,24 h,1,2,3,4,5,6,月,住院,*p0.001 和安慰剂比,组织中的ACE含量,90以上的ACE分布于组织如血管组织、心脏、脑、肾上腺皮质和肾脏、粒细胞、肺泡巨噬细胞、外周单核细胞等中，溶于血浆中的不足10 。局部斑块组织的单核- 巨噬细胞中，ACE 也存在高度活性,组织型ACEI更有效抑制ACE， 阻断AngII合成，阻止AS进程,Am J Cardiol. 2001; 88: 1-20. Circulation. 2000; 101: 1372 1378.,雷米普利: 高组织ACE亲和力,组织中的ACE,血浆中的ACE,ACEI同时作用于RAAS BK系统发挥 双系统保
3、护作用,ACEI引起的冠脉舒张是缓激肽依赖的,ACE 抑制剂（雷米普利)和 AT-1 受体拮抗剂在新生内膜形成方面的区别效应,对照组,雷米普利,雷米普利 + HOE140,ARB,血管紧张素原,血管紧张素 I,激肽原,ACE,失活性 （无活性的肽）,血管紧张素 II,肾素,PAI-1,NO,缓激肽,NO,t -PA,血管紧张素 II 和缓激肽在 纤溶平衡方面的相反作用,ACE,Ang-(1-7),旁路,血管紧张素原,肾素,血管紧张素 I,Ang II,血管扩张 抗增殖 凋亡,？,血管完整性 PAI-1,AT2受体,AT3受体,AT4受体,ACEI,激肽原,激肽释放酶,缓激肽(BK),BK B2
4、 受体,血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF tPA,无活性肽,ACEI同时作用于RAAS BK系统发挥 双系统保护作用,肽链内切酶,1,2,3,4,雷米普利的促纤维蛋白溶解效应,Vaughan D et al. Circulation 1997:96:442-447.,10 mg 雷米普利,PAI-1/t-PA比,0天,14天,0天,14天,安慰剂,急性心梗后患者(n=120),*,* p = 0.02,活性 (U/ml),抗原 (ng/ml),安慰剂相对于雷米普利 14天时PAI-1升高比例(%),ACE抑制剂对于内源性纤溶蛋白 溶解的急性效应,PAI, 纤溶酶原激活抑制物-1; t-P
5、A, 组织纤溶酶原激活剂,ACEI同时作用于RAAS BK系统发挥 双系统保护作用,3,Ang-（1-7）,Ang在体内既可以生成Ang，又可以生成具有扩血管降压作用的Ang-（1-7） 但是体内生理状态下，是什么因素决定Ang转化为Ang还是Ang-（1-7），目前仍不清楚。 ACEI抑制ACE，减少Ang转化为Ang，可以使Ang转化为Ang-（1-7）的量增多2550倍。,Brosnihan KB, Hypertension, 1996, 27(3 Pt 2):523-528,ACEI降压和靶器官保护作用,动脉粥样硬化 血管舒张 血管平滑肌增殖,心肌细胞肥大 心脏成纤维 细胞增殖,利尿利
6、钠,Ang(1-7),A II,ACE2,ARB,体内 体外,AT1 受体,动脉粥样硬化 血管收缩 血管肥厚 内皮功能障碍,左心室肥厚 纤维化 重构 细胞凋亡,GFR 蛋白尿 醛固酮释放 肾小球硬化,雷米普利 对动脉粥样硬化的作用,P=0.028,毫米/年,0.022,0.018,0.014,0,0.005,0.01,0.015,0.02,0.025,颈动脉中膜/内膜厚度进展斜率,安慰剂,雷米普利 2.5 mg,雷米普利l 10 mg,雷米普利对左心室重量及功能的影响,Lonn E, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12):2200-6.,目的: 评价雷米普
7、利对血压控制较好、左心室射血分数正常的血管病患者左心室质量及功能的影响,506例 HOPE研究中的患者;在随机化后4年，发现 446例在研究终点时做了超声心动图,平均随访: 4.5 年,3x2 因素析因设计，随机给予雷米普利 (2.5 mg/天 或 10 mg/天), 维生素 E, 或匹配的安慰剂,超声心动图方法: M-超: 左心室大小;左心室重量 二维超声: 左心室重量;左心室收缩末期和舒张末期容积和左心室射血分数; 室壁运动评分,入选标准 年龄 55岁; CAD、 卒中、 PAD病史,或 糖尿病合并不少于一个心血管危险因素,排除标准 CHF, EF 0.4, 未控制的高血压; MI 或卒中
8、 4 周; 正在服用ACEI和/或维生素E,左心室重量及射血分数,Lonn E, et al. J Am Coll Cardiol 2004; 43(12):2200-6.,ACEI的心脏保护和血管保护作用,心脏保护作用 恢复心肌氧的供求平衡 降低左心室前、后负荷 减少左心室肥厚 降低交感神经兴奋 对再灌注损伤方面的益处,血管保护作用 直接抗动脉粥样硬化作用 抑制平滑肌细胞、中性粒细胞以及单核细胞的增殖和迁移 改善和/或恢复内皮功能 稳定斑块，防止斑块破裂 抗血小板作用 增强内源性纤维蛋白溶解功能 抗高血压 改善动脉的顺应性及张力,Lonn EM, et al. Circulation 199
9、4; 90(4):2056-69.,雷米普利10 mg假定的作用,Adapted from Dzau V et al. Drugs 1994;47:1-13,雷米普利,PAI, 纤溶酶原激活抑制物-1; RAS, 肾素血管紧张素系统; t-PA, 组织纤溶酶原激活剂; VSMC, 血管平滑肌细胞,VSMC-收缩 VSMC-生长 VSMC-迁移 血小板聚集 PAI-1 t-PA,RAS (血浆-ACE),RAS (斑块-ACE),金属蛋白酶 (斑块纤维帽),斑块破裂,基质稳定性,血压,高血压,胶原 弹力蛋白等,其他靶标?,ACE抑制剂对于动脉粥样硬化的 可能药理作用,ACEI vs ARB 虽近
10、犹远，处异还同,机制方面的区别 循证医学证据方面的区别 冠心病二级预防作用的比较 对心力衰竭患者存活率影响的比较,ACEI的心血管保护作用,ACEI可应用于： 高血压 充血性心力衰竭 左心室功能异常(症状性及无症状) 急性心肌梗死 糖尿病肾病,Lonn EM, et al. Circulation 1994; 90(4):2056-69.,因为ACEI雷米普利有这么好的抗动脉粥样效果，它们应该在减少由于高危人群、冠心病或等危症的血管病变，而导致的心血管事件的一、二级预防方面有很好的效果。,在HOPE研究之前，无证据显示对ACEI的以上推测,HOPE: Heart Outcomes Preven
11、tion Evaluation study 心脏后果预防评估研究,“血管紧张素转换酶抑制剂雷米普利对高危患者心血管事件的影响 ” The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators N Engl J of Med 2000; 342: 145-53,HOPE目的及研究设计,研究终点 主要终点：心肌梗死、脑卒中或心血管死亡的的联合终点 次要终点：全因死亡、血管重建术、因不稳定性心绞痛或心衰住院、糖尿病相关并发症（无论是否需要住院）。 其他终点：心衰、心脏停搏、心绞痛加重、新发糖尿病、伴ECG改变的不稳定性心绞痛。 入选标准 年
12、龄大于55岁，至少具有以下一项病史： 冠状动脉疾病 脑卒中 外周血管疾病 糖尿病外加至少一种心血管危险因素（高血压、高血脂、低HDL、吸烟或微量白蛋白尿） 排出标准 充血性心力衰竭或已知射血分数160/90mmHG) 4周内心梗或中风 正在服用ACEI、维生素E,主要联合终点,随访天数,患者比例,0 500 1,000 1,500,0.20 0.15 0.10 0.05 0.00,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,相对危险度: 0.78 (95% CI, 0.70-0.86) p0.001,安慰剂,雷米普利,HOP
13、E 结果: 雷米普利组每一个主要终点的相对风险下降显著,HOPE主要终点-亚组分析,全体l 9,297 17.8 心血管疾病史 8,162 18.7 无心血管疾病史 1,135 10.2 糖尿病 3,577 19.8 无糖尿病 5,720 16.5 年龄 65 4,169 14.2 年龄 65 5,128 20.7 男性 6,817 18.7 女性 2,480 14.4 高血压 4,355 19.5 无高血压 4,942 16.3 冠状动脉疾病史 7,477 18.6 无冠状动脉疾病史 1,820 14.2 陈旧性心肌梗死 4,892 20.9 非陈旧性心肌梗死 4,405 14.2 脑血管病
14、史 1,013 25.9 无脑血管病史 8,284 16.7 周围血管疾病 4,051 22.0 无周围血管疾病 5,246 14.3 微量白蛋白尿 1,956 26.4 无微量白蛋白尿 7,341 15.4,病人数 安慰剂组发生人数,Relative Risk in Ramipril Group (95% CI),0.6,0.8,1.0,1.2,The HOPE Investigators. New Engl J Med 2000; 342:145-53.,HOPE研究的全球意义,如果发展中国家有1/4,发达国家有1/2符合入选条件的心血管病患者使用雷米普利治疗： 全球每年将预防大约1-1.
15、5百万例死亡，心肌梗塞，中风或血管重建手术。 另外通过预防充血性心力衰竭，糖尿病并发症以及预防糖尿病，预计每年将能额外预防50至60万个事件,总共预计能预防约200万个心血管事件,ACEI对不伴心衰冠状动脉患者的疗效 荟萃分析,心肌梗死,卒中,全因死亡,Pepine CJ, Probstfield JL. Vasc Bio Clin Pract. CME Monograph; UF College of Medicine. 2004;6(3).,HOPE, EUROPA, PEACE, QUIET,持续单独使用替米沙坦及与雷米普利联合 应用的全球目标试验,ONTARGET The ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial,ONTARGET研究设计,随机、双盲、多中心、平行对照研究 分为3组，共入选25620例患者 替米沙坦80mg入选病人数n=8542 雷米普利10mg入选病人数n=8576 替米沙坦80mg+雷米普利10mg组入选病人数n=8502 随访时间：研究共随访了56个月 研究终点： 主要复合终点：心梗、卒中、心血管死亡和因心衰
