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1、药物的分布,Contents,Distribution,药物分布的概述及研究意义,影响药物分布的 因素,药物分布的特点,药物的分布于制剂的设计,Distribution,药物分布的定义 药物从给药部位吸收进入血液循环后，由循环系统 运送到体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在血 液和组织中转运的过程称为药物的分布。,分布对药物的影响,分布对药物的影响： 药物的作用强度； 药物的作用速度； 药物在体内的持续时间； 药物的毒副作用； 药物在组织中的蓄积,研究药物分布的意义,1.了解药物分布的特点，指导临床合理用药； 2. 研究药物的靶组织，分析药物的药效和毒性； 3.药物和制剂进行修饰和改进，设
2、计新型具有良好分布特征的药物和制剂；,分布与药效,药物分布到达作用部位的速度越快，起效就越迅速，药物和作用部位的亲和力越强，药效就越强越持久。,药物,组织 器官,Distribution,+/- receptor,药理 作用,组织分布与化学结构,组织分布与化学结构 药物的脂溶性； 空间立体结构； 受体的亲和力；,肾上腺素与麻黄碱,肾上腺素,麻黄碱,布洛芬的R-(-)-对映体在人中的分布小于S-(+)-对映体； 布洛芬在关节炎病人的关节腔膜液中活性体S-(+)-布洛芬的浓度超过R-(-)-布洛芬; 依托度酸（Etodolac）的S-(+)-对映体的表观分布容积比R-(-)-对映体大近10倍； 沙
3、丁胺醇（salbutamol）透过胎盘屏障存在立体选择性, R-对映体在脐带静脉药物浓度显著高于母血,药物的分布与蓄积,蓄积：当长期连续用药后，在机体的某些组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势。 产生蓄积的原因： 1.药物对组织有特殊的亲和力 2. 药物从组织中脱离的速度比进入组织的慢, Chloroquine in liver concentration 1000 times plasma concentration Tetracycline to bone, teeth Radiopharmaceuticals Iodine in thyroid glands PCBs, highly lip
4、id soluble compounds in fat tissue,实例： 汞，砷等金属容易沉积在肝，肾当中； 地高辛与心肌蛋白组织结合； 氯丙嗪能够与皮肤和眼睛中的黑色素结合，附后后可出现视网膜色素症；,蓄积对药物和机体的影响,药物贮库 利用药物的蓄积作用， 使药物在体内逐渐达 到有效浓度，再长期维 持用药。,药物中毒 肝肾不全的患者，容 易引起中毒,表观分布容积,表观分布容积 是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。 V=D/C,表观分布容积不是指体内含药物的真实容积，也没有生理学意义； 但表观分布容积与药物的蛋白结合及药物在组织中的分布密切相关，能够反应
5、出药物在体内分布的某些特征和程度； 药物不与组织和蛋白结合时，接近于真实的分布；,C血C组织 药物主要分布在血液中 药物主要与血浆蛋白结合 C血C组织 药物主要分布在组织当中,Vd5L 表示药物大部分分布于血浆 Vd1020L 表示药物分布于全身体液 Vd40L 表示药物分布于组织器官 Vd 100L 表示药物集中分布至某个组织器官或大范 围组织内,影响药物分布的因素,血液循环和血管的通透性； 药物与血浆蛋白结合率； 药物的理化性质； 药物与组织的亲和力； 药物相互作用对分布的影响；,血液循环和血管的通透性,血液循环对分布的影响主要取决于组织的血流速率，又称血流灌注速率。 对于小分子脂溶性的药
6、物，很容易通过结构疏松的毛细血管壁，这时组织的血流灌注速率成为药物分布的主要限制性因素。,组织的血流灌注速率是药物分布的主要限速因素。血流量大，血循环好的器官和组织，药物的转运速度和转运量较大、反之则小,心脏每分钟输出的血液约为5.5L，在主动脉中血液流动的线速度为300mm/s，在这种流速下，血液与药物溶液混合十分的迅速。 按照血液循环速度的不同，大致可将体内的器官组织分为循环速度较快、循环速度中等和循环速度较慢三大类。,血管的通透性对分布的影响 毛细血管的通透性主要取决于管壁的类脂质屏障和 管壁上的微孔，大多数药物以被动转运方式透过毛 细血管壁，小分子的水溶性药物可以通过微孔转运， 分子量
7、增大时，膜孔透过性变小； 毛细血管透过性因脏器的不同而存在差异；,药物的理化性质,被动转运：脂溶性、分子量、解离度； 媒介转运：蛋白结合、分子结构； 胞饮与吞噬作用：分子量与微粒； 制剂因素使药物络合、增容、微粒化、胶体 化以及乳化后可影响药物在体内的分布,药物与血浆蛋白结合率,血浆蛋白结合 进入血液中的药物，一部分是与血浆蛋白结合的药物， 一部分是在血液中呈非结合的游离型状态存在； 血浆蛋白结合率： 药物与血浆蛋白结合的程度，即血液中与蛋白结合的药物 占总药量的百分数。,血浆蛋白结合的特点,血浆蛋白结合的可逆性； 血浆蛋白结合具有饱和性； 血浆蛋白结合具有竞争抑制现象；,蛋白结合的药物特点,
8、只有药物的游离型分子才能向组织转运，故药物向组织分布主要决定于血液中游离型药物的浓度； 暂时失去药理活性； 存在药物-药物相互作用；,药物-药物相互作用,甲苯磺丁脲与吲哚美辛均有着较高的血浆蛋白结合率，两 者合用的结果是吲哚美辛置换出甲苯磺丁脲引起低血糖反应； 保泰松和华法林的血浆蛋白结合率有95%以上，将两者合用 的结果是保泰松置换出华法林，增强出血的危险；,高血浆蛋白结合造成的药物相互作用的原因,不同的药物有着不同的血浆蛋白结合率，血浆但结 合率高的药物因其与血浆蛋白较高的亲和力，较多的 蛋白结合点，能将蛋白结合率低的药物置换出来； 但是，血浆蛋白结合率相当的药物之间的置换关系 式不确定的
9、。,硝苯地平说明书： 【药物相互作用】 (1) 硝酸酯类。与本品合用控制心绞痛发作，有较好的耐受性。 (2) -受体阻滞剂。绝大多数患者合用本品有较好的耐受性和疗效，但个别 患者可能诱发和加重低血压、心力衰竭和心绞痛。 (3)洋地黄。本品可能增加血地高辛浓度，提示在初次使用、调整剂量或停 用本品时应监测地高辛的血药浓度。 (4)蛋白结合率高的药物如双香豆素类、苯妥英钠、奎尼丁、奎宁、华法林 等与本品同用时，这些药的游离浓度常发生改变。 (5)西咪替丁与本品同用时本品的血浆峰浓度增加，注意调整剂量。,酮康唑胶囊药物相互作用,1 酒精和肝毒性药物与本品合用时，肝毒性发生机会增多。 2 本品与华法林
10、、香豆素、茚满二酮衍生物等抗凝药同时应用可增强其作用，导致凝血酶原 时间延长，对患者应严密观察，监测凝血酶原时间，调整抗凝药的剂量。 3 环孢素与本品同时使用会升高前者的血药浓度，并可能使肾毒性发生的危险性增加。当两 药同时使用时，应对环孢素的血药浓度进行监测。 4 制酸药、抗胆碱能药物、解痉药、组胺H2受体阻滞药、奥美拉唑、硫糖铝等同时应用时可 使本品吸收明显减少，因此应于服用本品2小时后应用此类药物。 5 利福平与本品同时服用时，前者会降低后者的血药浓度，增加肝脏毒性，因此两药不应同 时服用。与异烟肼同用时可降低本品的血药浓度，故应谨慎合用。 6 苯妥因与吡咯类合用时，可使苯妥因的代谢减缓
11、，导致苯妥因血药浓度升高，同时使吡咯 类血药浓度降低。 7 本品与西沙必利、阿司咪唑、特非那定合用属禁忌，因合用时抑制细胞色素P-450代谢通道， 可导致心律紊乱。 8 去羟肌苷(didanosine，DDI)所含缓冲剂可使消化道pH升高，影响本品吸收，必须合用时需 间隔2小时以上。 9 本品与两性霉素B有拮抗作用，合用时疗效减弱。,血浆蛋白结合率的研究,equilibrium dialysis ultrafiltration,equilibrium dialysis,仪器设备： 最简单的装置可用广口瓶 缓冲液：PH7.4的缓冲液； 血浆蛋白； 半透膜：醋酸纤维膜，注意孔径； 透析的时间； 药
12、物的浓度；,Ultrafiltration,优点：快速，只要有足够的滤液分析即可完成实验， 可用于那些不稳定的药物的血浆蛋白结合率的研究,游离药物浓度监测的必要性,目前，绝大多数文献报告的血药浓度监测和药代动力学研究是通过测定血浆（血清）总药物浓度（即一般所谓的血药浓度）进行的，因为通常采用的血样制备方法，无论是蛋白沉淀法还是有机溶剂提取法，测得的药物浓度是结合型与游离型药物浓度的总和。这在一般情况下是可行的，因为多数药物在治疗药物浓度范围内血浆蛋白结合率比较恒定，总浓度的变化能够反映游离药物浓度的变化，另外，游离药物浓度与总浓度比值的个体差异较药物代谢速率的个体差异小得多。然而，在一些特殊情
13、况下测定总浓度将使结果的解释发生错误，应同时测定游离药物浓度,药物血浆蛋白结合存在明显个体差异； 奎尼丁血浆蛋白结合率范围为50-95%，不同个体间游离药物浓度相差可达 10倍之多。总浓度虽属正常范围，结合率低的患者可引起毒性反应，结合 率高的患者则可出现疗效降低。 疾病影响药物血浆蛋白结合； 肝、肾疾病时由于血浆白蛋白浓度降低以及内源性蛋白结合抑制物如胆红 素、游离脂肪酸增多使许多药物的血浆蛋白结合率降低，游离药物分数增 加。如肝硬化病人奎尼丁的游离药物分数几乎增加3倍，肾脏疾病时苯妥 英，水杨酸，氯贝特等药物的血浆蛋白结合率明显降低，此时如仍以总浓 度的治疗范围调节药物剂量，实际上增加了游
14、离药物浓度，将导致实际上 的过量中毒，已有报告在这类病人中苯妥英中毒明显增加。,药物组织分布的研究方法,体外法 动物体内法 人体的体内法,动物体内法 选用大鼠或小鼠做组织分布试验较为方便。选择一个剂量（ 一般以有效剂量为宜）给药后，至少测定药物在心、肝、脾 、肺、肾、胃肠道、生殖腺、脑、体脂、骨骼肌等组织的浓 度，以了解药物在体内的主要分布组织。特别注意药物浓度 高、蓄积时间长的组织和器官，以及在药效或毒性靶器官的 分布。,激光扫描共聚焦显微镜,同位素标记,药物的脑内分布,脑屏障： 从血液中直接转运至脑内时的血液脑组织屏障； 从血液转运至脑脊液时的血液脑脊液屏障； 通过脑脊液转运至脑组织内时的
15、脑脊液脑组织屏障。,影响药物通过血脑屏障的因素,药物因素： 药物的脂溶性； 相对分子质量； 解离度；,生理和病理因素 渗透压； 各种作用于中枢神经系的药物或毒物通过各种方式影响BBB的功能； 电荷性改变； 各种原因引起的脑损伤； 炎症或者炎症介质；,提高药物脑内分布的方法,颈动脉灌注高渗甘露醇溶液； 对药物结构进行改造，引入亲脂性基团； 利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体； 使用聚氰基丙烯酸酯（PACA）, 聚乳酸等材料将药物装成纳米粒，可以提高药物的脑分布； 通过鼻腔途径给药,（2） 胎盘屏障,通透性与一般毛细管无显著差别，几乎所有药 物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环， 在妊娠期间应 禁
16、用对胎儿发育 有影响的药物。,药物在胎盘的转运,转运机制包括被动扩散和主动转运，以被动扩散为主； 非解离药物脂溶性越大，越易透过； 游离型的药物才能够通过胎盘； 分子量600以下的药物，容易透过胎盘，分子量1000以上的 水溶性药物，难以透过； K、Na、氨基酸和嘧啶等化合物通过主动转运机制进入胎 儿体内；,药物的分布与剂型的设计,靶向制剂 靶向制剂的概念是Ehrlichp于1906年提出的。靶向制剂亦 称靶向给药系统( targeting drug system TDS) ,指载体将药物通 过局部给药或全身血液循环而有选择地定位于靶区(靶组织、 靶器官、靶细胞或细胞内结构) ,使靶区药物浓度高于其他正常 组织, 达到提高疗效、降低全身不良反应的给药系统。,被动靶向制剂 1.乳剂 乳剂因其生物相容性好、生物利用度高，常作为抗肿瘤药物 的载体。近年来自乳化释药系统在肿瘤药物领域得到了广泛 应用，能增加难溶性药物的溶解度和生物利用度。 增强药物在淋巴系统和消化系统的靶向性，从而提高药物的
