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1、慢性肾功能不全患者的营养治疗,温州医学院第一附属医院肾内科 徐玉兰,MDRD试验 肾功能不全病人低蛋白饮食的意义,MDRD试验概况,19881993年进行，美国NIH领导，15个肾病中心参加, 前瞻、随机、双盲、对照试验 840例慢性肾功能不全病人, 每4个月观察一次GFR变化（125I-碘酞酸盐清除率）,平均观察 2.2年 目的：研究血压控制及低蛋白饮食能否延缓肾损害进展,MDRD试验：高血压研究结论,尿蛋白 3g/d时，平均动脉压应控制至 92mmHg (125/75mmHg) 尿蛋白 3g/d时，平均动脉压应控制至 97mmHg (130/80mmHg) JNC No6 及WHO/ISH
2、1999年指南皆 推荐应用此目标值,MDRD试验：低蛋白饮食研究设计,研究组A ( 585例，GFR 2555 ml/min/1.73m） 通常蛋白饮食: 蛋白 1.30 g/kg/d 磷 16-20 mg/kg/d 低蛋白饮食： 蛋白 0.58 g/kg/d 磷 5-10 mg/kg/d,MDRD试验：低蛋白饮食研究设计,研究组B （255例，GFR1324 ml/min/1.73m） 低蛋白饮食: 蛋白 0.58 g/kg/d 磷 5-10 mg/kg/d 极低蛋白饮食： 蛋白 0.28 g/kg/d 磷 4-9 mg/kg/d 开同 0.28 g/kg/d,MDRD试验：低蛋白饮食研究初
3、分析,研究组A结果： 低蛋白饮食病人与普通蛋白饮食病人比较 全程呈双向效应： 最初4个月GFR下降加快（P=0.004) 4个月之后GFR下降减慢28%（P=0.009) 试验末结果: GFR下降减慢10%（P=0.3) 所以，低蛋白饮食并未显示有益效果,MDRD试验：低蛋白饮食研究初分析,(0.58g/kg/bw),(1.3 g/kg/bw),Decline in GFR from Baseline (ml/min),研究组A结果：,MDRD试验：低蛋白饮食研究初分析,研究组B结果： 极低蛋白饮食病人与低蛋白饮食病人比较 GFR下降减慢19% (P=0.07) 极低蛋白饮食+开同并未显示有益
4、效果,MDRD试验：低蛋白饮食研究初分析,初分析阴性结果原因试验设计缺陷： 1. 并非全部病人GFR均呈进行性下降 2. 近20%病人患多囊肾，对治疗无效 3. GFR实际下降率比预期值减慢了近30%，故 需扩大试验病人数 4. 试验组A低蛋白饮食对GFR呈双向反应提示 观察试验应更长 5. 意向分析不考虑病人顺从性，结论不可靠,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,实际蛋白入量与设计蛋白入量的差别 研究组A： 通常蛋白饮食 低蛋白饮食 设计入量 1.30 g/kg.d 0.58 g/kg.d 实际入量 1.11 g/kg.d 0.77 g/kg.d,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,实际蛋白
5、入量与设计蛋白入量的差别 研究组B： 低蛋白饮食 极低蛋白饮食 设计入量 0.58 g/kg.d 0.28 g/kg.d 实际入量 0.73 g/kg.d 0.48 g/kg.d,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,研究组A结果（控制共变量后的相关分析） 实际蛋白入量每减少0.2g/kg.d的效果 GFR下降减慢9.6% (P 0.05),MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,研究组B结果（控制共变量后的相关分析） 实际蛋白入量每减少0.2g/kg.d的效果 GFR下降减慢29% (P=0.011) 肾衰竭或死亡的相对危险为0.51 (95%可信区间，P=0.001) 所以，低蛋白饮食显示了有益
6、效果,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,研究组B结果（控制共变量后的相关分析） 开同与极低蛋白饮食联合应用的效果 从减慢GFR下降率（P= 0.71）及减少肾 衰竭或死亡的相对危险（P=0.87）看,开同 本身并未显示出有益效果,MDRD试验：低蛋白饮食研究再分析,对再分析结果的评价： 低蛋白饮食似能延缓肾功能损害进展。 当GFR为 1324ml/min.1.73m2 时，饮食蛋 白每减少0.2g/kg.d，GFR下降减慢29%。 而GFR为 2550ml/min.1.73m2 时，饮食蛋 白每减少0.2g/kg.d，GFR下降减慢9.6%。 但是，此仍不能做为肯定结论,MDRD试验与荟萃分
7、析(一),低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响 荟萃分析结果： Fouque等对 6个临床试验, 890例病人, 进行了荟萃分析 发现低蛋白饮食病人达到肾衰竭的相对 危险为0.54 (95%可信区间，P0.002) (Br Med J 1992; 304:216),MDRD试验与荟萃分析（二）,低蛋白饮食对肾功能损害进展的影响 荟萃分析结果： Pedrini等对5个临床试验 (包括MDRD试验), 1413 例非DN病人及 108例 DN病人, 进行了荟萃分析 低蛋白饮食非DN病人达到肾衰竭或死亡的相对危险为0.67 (95%可信区间，P=0.007)；DN病人发生进一步肾损害的相对危险为 0.5
8、6 (95%可信区间，P=0.001) （Ann Intern Med 1996; 124:627） 对荟萃分析结果解释要谨慎，仍需大规模、多中心、前瞻、对照、双盲、随机临床实验再验证,试验结论,目前研究结果尚不能对低蛋白饮食在延缓慢 性肾功能损害进展上的作用下结论 MDRD试验及荟萃分析资料倾向于支持低蛋 白饮食对延缓肾功能损害进展有益的看法, 尤其 对肾损害较重病人 今后仍需要设计更为合理的大规模、多中心 临床试验对此课题进行再研究 在适当的监测下食用低蛋白饮食是安全的， 添加开同比氨基酸有益,常见：SHPT发生率高。血透病员90% 可PTH 重要： 早期：CRF早期 GFR 6080ml
9、/分时，已可出现。,参于许多并发症的发生 对CRF的进展起重要作用,20,继发性甲旁亢( SHPT) 是CRF的一个常见的、重要的、早期的并发症,SHPT的发病机理,影响SHPT的发生有多种因素： 1.Ca、P代谢的紊乱(尤其是高血磷症)。 2.活性维生素D代谢的下降。 3.VDR（维生素D受体）密度和结合力的下降。 4.PTH受体基因表达的下降。 5.机体对1.25(OH)2D3的抵抗、不敏感。 6.Ca受体基因的突变。 7.钙调定点(Set point)的上移。 8.细胞、生长因子的作用,等等。,所有因素均通过2个途径使SHPT升高,(一) （组织基础上）诱发甲状旁腺细胞增生，细胞凋亡。
10、(二) （功能上）引起甲状旁腺细胞基因表达 ，使PTH合成与分泌 。,CRF时甲状旁腺细胞的增生与凋亡失去平衡。腺细胞增生过盛和不能通过正常凋亡方式来有效清除多余的腺细胞，从而使甲状旁腺细胞的数量和重量不断增加，存活时间也长，分泌PTH，而致SHPT。,传统的“低血钙，高血磷” 对SHPT的(始发)作用：,GFR 2030ml/分时有血P ，血Ca GFR 60ml/分已有PTH GFR 6580ml/分已有1,25(PH)2D 3 PTH 1,25(PH)2D 3 Pre-pro-PTH mRNA 因此高磷低钙只是PTH升高的加剧因素，而不是始发因素。,刺激1a羟化酶 反馈抑制,CRF时1.
11、25(OH)2D3，PTH-25(OH)2D3轴心关系破坏，是发生SHPT的重要原因。 因此活性维生素D3制剂的补充，纠正VD代谢紊乱，恢复PTH与VD之间的正常的反馈抑制轴心关系，成了治疗SHPT的重要手段。,高血磷是SHPT进展的重要因素,高血磷对机体的不良影响： 1. 高血磷可刺激PTH分泌。 2. 高血磷可刺激甲状旁腺细胞增生。 3. 高血磷可影响VD的疗 效，拮抗1.25(OH)2D3对PTH的抑制作用。 4. 高血磷可使CaP乘积增高，导致软组织迁移性钙化。,研究指出,CRF早期，血Ca、P尚在正常范围时，低磷饮食，通过1a羟化酶的调节，能使25(OH)2D3 PTH恢复正常。 C
12、RF晚期，低磷饮食，尽管对血清1,25(OH)2D3 与血Ca水平无明显影响，仍可使PTH,改善肾性骨病。 因此减少磷的摄入，控制血磷水平对任何阶段CRF，都是有益，因此VLPD+Katosteril治疗SHPT是有效的。,1,25(OH)2D3抵抗,研究发现，血Ca、P、 1.25(OH)2D3 水平均正常的情况下，CRF患者同样发生SHPT。,说明：机体对生理浓度的1.25(OH)2D3有抵抗 使PTH不受通常水平活性维生素D的抑制，而发生SHPT.,1.25(OH)2D3 抵抗者存在表现,(1)甲状旁腺多数明显增生，腺体大，或结节型。 (2)甲状旁腺增生中有基因突变，染色体上抑癌基因复活
13、，使甲状旁腺细胞以单克隆形式增长即腺细胞自主性增生，并形成结节。 (3)这些患者甲状旁腺中VDR密度更低。,1.25(OH)2D3 抵抗者治疗,(1)常需要大剂量1,25(OH)2D3冲击，使血中1,25(OH)2D3 水平在短时间内达到超过生理的高浓度，与VDR结合力更强，更能有效地抑制PTH分泌。 (2)少数病例要行甲状旁腺切除或酒精等局部注射。,SHPT对机体损害,1. 影响钙磷代谢肾性骨病 2. 骨髓造血系统影响贫血 3. 神经系统影响尿毒症周围神经炎 4. 皮肤、肌肉、软组织搔痒、肌病、迁移性钙化 5. 免疫功能 影响感染 6. 胰岛素代谢的障碍胰岛素抵抗 7. 脂质代谢的异常 8.
14、 心、血管的损害 9. CRF的营养障碍,PTH的作用,1.对骨：使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收也通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解。也使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成 2.对肠道：增加肠粘膜对Ca2+的吸收，血钙 3.对肾：作用于近曲小管，使细胞内cAMP,抑制磷的重吸收，尿磷排出,血磷 作用于近曲小管，使钙重吸收 ，使节尿钙丢失 ，血钙 作用于近曲小管，刺激la羟化酶，使其活性 ，1.25(OH)2D3合成,肾性骨病的主要病理改变,1.骨吸收增强 2.纤维性骨炎 3.骨样组织增多 4.骨改建活跃 5.铝的沉着 6.骨硬化 7.骨质疏松 8.b2MG引起的淀粉样变
15、以上不同的组合，形成不同类型的肾性骨病, , , , , ,NB,NB,OF,OF,OM/OF,Evolution of bone histological diagnosis after a 12 monlh supplemented LPD 缩写：OF, 纤维性: OM, 骨软化; OM/OF, 混合型; NB, 正常骨,Ketodiet and Ca in osteodystrophy,开同合并低白饮食对SHPT及肾性骨病的治疗作用,SHPT的形成有多种机制 因此SHPT的治疗也应该采取多方面、综合性的措施。,常用的SHPT的治疗,钙盐的补充,KS的服用,调 节 透 析 度Ca+ 浓 度,限制磷摄入,磷结合剂的应用,改变透析方式,LPD + KS,活性维生素D制剂,PTX,甲状腺局部注射,CaR激 动 剂 的 应 用,LDP + KS,活性维生素D制剂,适 当 提 高 血 钙 水 平 上 调VDR 钙受体激动剂,LDP + KS,纠正低血钙,纠正高血钙,降低PTH,提高1,2
